Efeitos imunológicos de monossacarídeos suplementares e derivados de nucleosídeos em pacientes com distúrbios hereditários da glicosilação
Fundo:
- Um distúrbio congênito da glicosilação (CDG) afeta as células que compõem os órgãos e tecidos. Nessas células, as moléculas de açúcar não se ligam adequadamente a outras moléculas, que são os blocos básicos de construção das células. Alterações nos açúcares observadas em pessoas com CDGs podem levar a alergias e podem alterar a capacidade das pessoas de combater infecções. Os pesquisadores querem ver se um suplemento de açúcar chamado N-acetilglucosamina pode ajudar pessoas com CDGs que apresentam alterações detectáveis em seus sistemas imunológicos.
Objetivo:
- Para ver se a N-acetilglucosamina pode ajudar as células a funcionar de forma saudável em pessoas com CDGs.
Elegibilidade:
- Pessoas com pelo menos 2 anos de idade que tenham CDG e alterações no sistema imunológico.
Projeto:
- Os participantes serão avaliados com um exame físico, histórico médico e exames de sangue.
- Um mês depois, os participantes repetirão os exames de sangue da visita de triagem. O sangue será coletado em 2 dias diferentes na mesma semana.
- Os participantes receberão suplementos de N-acetilglucosamina e instruções sobre como tomá-los. A N-acetilglucosamina é um pó que pode ser adicionado a alimentos ou bebidas.
- Os participantes farão um exame físico e exames de sangue todos os meses durante o estudo.
- Depois de tomar N-acetilglucosamina por cerca de 4 meses, os participantes farão mais exames de sangue. Eles receberão mais suplementos de N-acetilglicosamina e um suplemento de nucleosídeo. O segundo suplemento pode ser um pó ou comprimidos que podem ser triturados e adicionados aos alimentos. Os participantes tomarão os dois suplementos por 5 meses.
- Após cerca de 10 meses no estudo, os participantes terão mais 2 consultas na mesma semana para os mesmos exames de sangue.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Foi demonstrado que mutações autossômicas recessivas hipomórficas de perda de função na fosfoglucomutase 3 (PGM3) resultam em um novo distúrbio congênito da glicosilação (CDG) apresentando um fenótipo clínico hiper-IgE. PGM3 é necessário para a biossíntese de difosfato de uridina N-acetilglucosamina (UDP-GlcNAc), um bloco de construção crítico para glicanos ligados a N e O, que são essenciais para muitas vias imunes em humanos. Pacientes com deficiência de PGM3 exibem níveis reduzidos de UDP-GlcNAc, bem como defeitos celulares específicos e globais na glicosilação ligada a N e O, respectivamente. Compreender como os defeitos de glicosilação resultam em diáteses atópicas e desregulação imune fornecerá uma nova visão sobre sua imunopatogênese. O desenvolvimento de terapias bem-sucedidas nesses pacientes pode fornecer novos alvos ou abordagens para o tratamento de doenças alérgicas na população em geral.
Pacientes com outros CDGs mostraram melhora clínica dramática quando receberam suplementação oral com manose e fucose. Entre nossos pacientes com deficiência de PGM3, a suplementação in vitro com o aminoaçúcar não diabetogênico N-acetilglucosamina (GlcNAc) normalizou a expressão intracelular de UDP-GlcNAc e CTLA-4 de superfície. Portanto, propomos um estudo exploratório para fornecer GlcNAc e triacetiluridina exógena a até 50 pacientes com o objetivo de avaliar os efeitos na função imune e alterações nos padrões de glicosilação celular. Começaremos com pacientes PGM3 que irão auto-administrar doses crescentes sequenciais de GlcNAc oral e uridina ( UMP ou TAU). Dados nossos dados preliminares in vitro, levantamos a hipótese de que a suplementação fornecerá substrato suficiente para promover o aumento de UDP-GlcNAc, restaurar glicanos ligados a N e O e melhorar a função imunológica em pacientes com deficiência de PGM3.
Os pacientes irão auto-administrar GlcNAc oral 3 vezes ao dia, começando com 12,5 mg/kg/dia e aumentando a dose a cada 2 semanas. Uma vez encontrada uma dose máxima tolerada (menor ou igual a 100 mg/kg/dia), a suplementação de GlcNAc continuará por 6 semanas, momento em que adicionaremos uridina oral. Titularemos a uridina para encontrar sua dose máxima tolerada
(menor ou igual a 200 mg/kg/dia) e continuar com a dosagem dupla por mais 12 semanas. Se ao final deste período não houver alteração na contagem absoluta de linfócitos, a suplementação será interrompida. Os suplementos dietéticos a serem usados neste estudo têm toxicidade muito baixa e foram bem tolerados em estudos de pacientes com colite, galactosemia, Alzheimer, esclerose múltipla e no tratamento de overdose de 5-fluorouracil.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
- CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
Os assuntos devem ter:
- Idade maior ou igual a 2 anos
- Uma síndrome hereditária que apresenta anormalidades imunológicas e glicosilação alterada detectada por meio de testes clínicos avaliando glicanos ligados a N e O por espectroscopia de massa
- Um médico local que esteja disposto a acompanhar o paciente durante o período do estudo
- Para mulheres com potencial para engravidar, vontade de usar um método contraceptivo altamente eficaz (por exemplo, abstinência, dispositivo intrauterino [DIU]; contraceptivos orais; diafragmas; ou preservativo em combinação com espuma, geléia ou creme contraceptivo; Norplant, adesivo contraceptivo ou cervical anel)
- Vontade de ter amostras armazenadas para pesquisas futuras, incluindo testes genéticos
CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:
- Grávida, amamentando ou com intenção de engravidar
- Insuficiência renal ou doença renal crônica que requer diálise
- asma descontrolada
- Abuso de drogas ou álcool conforme avaliado durante a história completa e exame físico realizado na consulta de triagem
- Participação atual ou recente em um protocolo clínico que inclui uma intervenção que, na opinião do investigador, pode afetar os resultados do estudo atual
- Uso de medicamentos que interagem com N-acetilglucosamina incluindo varfarina e medicamentos para tratamento de câncer (quimioterapia antimitótica incluindo etoposido, teniposido e doxorrubicina) e diabetes (incluindo glimepirida, gliburida, insulina, pioglitazona, rosiglitazona, clorpropamida, glipizida e tolbutamida).
- Cirurgia de grande porte planejada durante o período do estudo que requer anestesia geral
- Qualquer condição que, na opinião do investigador, coloque o paciente em risco indevido por estar no estudo
- Falta de vontade ou incapacidade de cumprir a necessidade de fazer exames de sangue periódicos para monitorar possíveis efeitos colaterais da suplementação ou outros requisitos importantes deste estudo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: NON_RANDOMIZED
- Modelo Intervencional: SINGLE_GROUP
- Mascaramento: NENHUM
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: 1
Este é um estudo exploratório prospectivo da suplementação de nucleosídeos e monossacarídeos e seu efeito nos parâmetros imunológicos em pacientes com evidência de glicosilação alterada e anormalidades imunológicas.
Até 50 indivíduos receberão doses crescentes de monossacarídeo oral até que uma dose máxima tolerada seja encontrada e mantida por 6 semanas.
Em seguida, a suplementação de nucleosídeos será adicionada e a dose máxima tolerada continuará por 12 semanas.
Os parâmetros de interesse serão avaliados no NIH a cada 8 semanas.
O tempo máximo de participação para cada disciplina é de 252 dias.
Começaremos com pacientes com deficiência de PGM3, que irão auto-administrar GlcNAc oral seguido de suplementação dupla com GlcNAc e Uridina.
Os indivíduos restantes receberão esses suplementos seguindo a mesma abordagem passo a passo.
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N-acetilglucosamina (GlcNAc), 2-acetamino-2-desoxi-
O sal dissódico de uridina 5-monofosfato (UMP) é um pó cristalino incolor solúvel em água que funde a 202oC.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
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Em pacientes com evidência de glicosilação alterada e anormalidades imunológicas, para avaliar os efeitos dos monossacarídeos e nucleosídeos orais em: a) Contagem absoluta de linfócitos
Prazo: Por mês
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Por mês
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Prazo |
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Avaliar os efeitos de monossacarídeos e nucleosídeos orais em: e) Níveis séricos e secretados de imunoglobulinas f) Subconjuntos de linfócitos, função, proliferação e apoptose g) Função imune inata h) Padrões de glicosilação de células séricas e celulares.
Prazo: No meio do estudo dia 111 e no fim do estudo dia 252
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No meio do estudo dia 111 e no fim do estudo dia 252
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Colaboradores e Investigadores
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Holland SM, DeLeo FR, Elloumi HZ, Hsu AP, Uzel G, Brodsky N, Freeman AF, Demidowich A, Davis J, Turner ML, Anderson VL, Darnell DN, Welch PA, Kuhns DB, Frucht DM, Malech HL, Gallin JI, Kobayashi SD, Whitney AR, Voyich JM, Musser JM, Woellner C, Schaffer AA, Puck JM, Grimbacher B. STAT3 mutations in the hyper-IgE syndrome. N Engl J Med. 2007 Oct 18;357(16):1608-19. doi: 10.1056/NEJMoa073687. Epub 2007 Sep 19.
- Davis SD, Schaller J, Wedgwood RJ. Job's Syndrome. Recurrent, "cold", staphylococcal abscesses. Lancet. 1966 May 7;1(7445):1013-5. doi: 10.1016/s0140-6736(66)90119-x. No abstract available.
- Buckley RH, Wray BB, Belmaker EZ. Extreme hyperimmunoglobulinemia E and undue susceptibility to infection. Pediatrics. 1972 Jan;49(1):59-70. No abstract available.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
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