글리코실화의 유전성 장애 환자에서 보충 단당류 및 뉴클레오시드 유도체의 면역학적 효과

PGM3(phosphoglucomutase 3)의 상염색체 열성 저형 기능 상실 돌연변이는 고-IgE 임상 표현형을 나타내는 새로운 선천성 글리코실화 장애(CDG)를 초래하는 것으로 나타났습니다. PGM3은 인간의 많은 면역 경로에 필수적인 N- 및 O-연결 글리칸의 중요한 구성 요소인 우리딘 이인산 N-아세틸글루코사민(UDP-GlcNAc)의 생합성에 필요합니다. PGM3 결핍 환자는 감소된 UDP-GlcNAc 수준뿐만 아니라 각각 N- 및 O-연결 글리코실화에서 세포 특이적 결함 및 전체적 결함을 나타냅니다. 글리코실화 결함이 아토피 체질과 면역 조절 장애를 초래하는 방법을 이해하면 면역 병인에 대한 새로운 통찰력을 얻을 수 있습니다. 이러한 환자에서 성공적인 치료법을 개발하면 일반 인구에서 알레르기 질환 치료에 대한 새로운 목표 또는 접근 방식을 추가로 제공할 수 있습니다.

다른 CDG를 가진 환자는 만노스 및 푸코스로 경구 보충을 받았을 때 극적인 임상적 개선을 보였습니다. PGM3 결핍이 있는 환자 중 비당뇨 유발성 아미노당 N-아세틸글루코사민(GlcNAc)을 체외에서 보충하면 세포 내 UDP-GlcNAc 및 표면 CTLA-4 발현이 정상화되었습니다. 따라서 우리는 면역 기능에 미치는 영향과 세포 글리코실화 패턴의 변화를 평가하기 위해 외인성 GlcNAc 및 트리아세틸우리딘을 가진 최대 50명의 환자를 제공하기 위한 탐색적 연구를 제안합니다. 경구용 GlcNAc 및 우리딘(UMP 또는 TAU)의 용량을 순차적으로 증량하여 자가 투여하는 PGM3 환자부터 시작할 것입니다. 우리의 예비 시험관 내 데이터를 감안할 때, 우리는 보충이 UDP-GlcNAc 증가를 촉진하고, N- 및 O-연결 글리칸을 복원하고, PGM3 결핍 환자의 면역 기능을 향상시키기에 충분한 기질을 제공할 것이라는 가설을 세웁니다.

환자는 경구 GlcNAc를 12.5mg/kg/일로 시작하여 2주마다 증량하여 하루 3회 자가 투여합니다. 최대 허용 용량(100mg/kg/일 이하)이 발견되면 GlcNAc 보충은 6주 동안 계속되며 이 시점에서 경구용 우리딘을 추가합니다. 최대 허용 용량을 찾기 위해 우리딘을 적정합니다.

(200 mg/kg/일 이하) 추가 12주 동안 이중 투여를 계속합니다. 이 기간이 끝날 때 절대 림프구 수에 변화가 없으면 보충이 중단됩니다. 이 연구에서 사용되는 식이 보조제는 독성이 매우 낮고 대장염, 갈락토스혈증, 알츠하이머병, 다발성 경화증 환자 연구 및 5-플루오로우라실 과다복용 치료에서 내약성이 우수합니다.