Efectos inmunológicos de monosacáridos y derivados de nucleósidos suplementarios en pacientes con trastornos hereditarios de la glicosilación
Fondo:
- Un trastorno congénito de la glicosilación (CDG) afecta a las células que componen los órganos y tejidos. En estas células, las moléculas de azúcar no se unen correctamente a otras moléculas, que son los componentes básicos de las células. Los cambios en los azúcares observados en personas con CDG pueden provocar alergias y pueden cambiar la capacidad de las personas para combatir infecciones. Los investigadores quieren ver si un suplemento de azúcar llamado N-acetilglucosamina puede ayudar a las personas con CDG que tienen cambios detectables en sus sistemas inmunológicos.
Objetivo:
- Para ver si la N-acetilglucosamina puede ayudar a las células a funcionar de manera saludable en personas con CDG.
Elegibilidad:
- Personas de al menos 2 años de edad que tienen un CDG y cambios en el sistema inmunológico.
Diseño:
- Los participantes serán evaluados con un examen físico, historial médico y análisis de sangre.
- Un mes después, los participantes repetirán los análisis de sangre de la visita de selección. La sangre se extraerá en 2 días diferentes en la misma semana.
- Los participantes recibirán suplementos de N-acetilglucosamina e instrucciones sobre cómo tomarlos. La N-acetilglucosamina es un polvo que se puede agregar a alimentos o bebidas.
- Los participantes tendrán un examen físico y análisis de sangre todos los meses durante el estudio.
- Después de tomar N-acetilglucosamina durante aproximadamente 4 meses, los participantes tendrán más análisis de sangre. Recibirán más suplementos de N-acetilglucosamina y un suplemento de nucleósidos. El segundo suplemento puede ser un polvo o tabletas que se pueden triturar y agregar a los alimentos. Los participantes tomarán ambos suplementos durante 5 meses.
- Después de aproximadamente 10 meses en el estudio, los participantes tendrán 2 visitas más en la misma semana para los mismos análisis de sangre.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Se ha demostrado que las mutaciones con pérdida de función hipomórfica autosómica recesiva en la fosfoglucomutasa 3 (PGM3) dan como resultado un nuevo trastorno congénito de la glicosilación (CDG) que se presenta con un fenotipo clínico de hiper-IgE. Se requiere PGM3 para la biosíntesis de uridina difosfato N-acetilglucosamina (UDP-GlcNAc), un elemento fundamental para los glucanos unidos a N y O, que son esenciales para muchas vías inmunitarias en humanos. Los pacientes con deficiencia de PGM3 exhiben niveles reducidos de UDP-GlcNAc, así como defectos globales y específicos de células en la glicosilación ligada a N y O, respectivamente. Comprender cómo los defectos de glicosilación dan como resultado diátesis atópica y desregulación inmunitaria proporcionará una nueva perspectiva de su inmunopatogénesis. El desarrollo de terapias exitosas en estos pacientes puede proporcionar nuevos objetivos o enfoques para el tratamiento de enfermedades alérgicas en la población general.
Los pacientes con otros CDG han mostrado una mejoría clínica espectacular cuando se les administra suplementos orales con manosa y fucosa. Entre nuestros pacientes con deficiencia de PGM3, la suplementación in vitro con el aminoazúcar no diabetogénico N-acetilglucosamina (GlcNAc) normalizó la expresión intracelular de UDP-GlcNAc y CTLA-4 de superficie. Por lo tanto, proponemos un estudio exploratorio para proporcionar hasta 50 pacientes con GlcNAc y triacetiluridina exógena con el objetivo de evaluar los efectos sobre la función inmune y los cambios en los patrones de glicosilación celular. Comenzaremos con pacientes con PGM3 que se autoadministrarán dosis secuenciales y crecientes de GlcNAc oral y uridina (UMP o TAU). Dados nuestros datos in vitro preliminares, planteamos la hipótesis de que la suplementación proporcionará sustrato suficiente para promover el aumento de UDP-GlcNAc, restaurar los glicanos ligados a N y O, y mejorar la función inmunológica en pacientes con deficiencia de PGM3.
Los pacientes se autoadministrarán GlcNAc oral 3 veces al día, comenzando con 12,5 mg/kg/día y aumentando la dosis cada 2 semanas. Una vez que se encuentre una dosis máxima tolerada (menor o igual a 100 mg/kg/día), la suplementación con GlcNAc continuará durante 6 semanas, momento en el cual agregaremos uridina oral. Valoraremos la uridina para encontrar su dosis máxima tolerada
(menor o igual a 200 mg/kg/día) y continúe con la dosificación doble durante 12 semanas adicionales. Si al final de este período de tiempo no ha habido cambios en el recuento absoluto de linfocitos, se suspenderá la suplementación. Los suplementos dietéticos que se usarán en este estudio tienen una toxicidad muy baja y han sido bien tolerados en estudios de pacientes con colitis, galactosemia, Alzheimer, esclerosis múltiple y en el tratamiento de sobredosis de 5-fluorouracilo.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
- CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
Los sujetos deben tener:
- Edad mayor o igual a 2 años
- Un síndrome hereditario que se presenta con anomalías inmunológicas y glicosilación alterada detectada mediante pruebas clínicas que evalúan glicanos ligados a N y O mediante espectroscopia de masas
- Un médico local que esté dispuesto a seguir al paciente durante el período de estudio.
- Para las mujeres en edad fértil, la voluntad de usar un método anticonceptivo altamente efectivo (p. ej., abstinencia, dispositivo intrauterino [DIU], anticonceptivos orales, diafragmas o condones en combinación con espuma, jalea o crema anticonceptivas; Norplant, parche anticonceptivo o anillo)
- Voluntad de tener muestras almacenadas para futuras investigaciones, incluidas las pruebas genéticas.
CRITERIO DE EXCLUSIÓN:
- Embarazada, amamantando o con intención de quedar embarazada
- Insuficiencia renal o enfermedad renal crónica que requiere diálisis
- asma no controlada
- Abuso de drogas o alcohol según lo evaluado durante el historial completo y el examen físico realizado en la visita de selección
- Participación actual o reciente en un protocolo clínico que incluye una intervención que, en opinión del investigador, puede afectar los resultados del estudio actual
- Uso de medicamentos que interactúan con la N-acetilglucosamina, incluida la warfarina y medicamentos para el tratamiento del cáncer (quimioterapia antimitótica, incluidos etopósido, tenipósido y doxorrubicina) y diabetes (incluidos glimepirida, gliburida, insulina, pioglitazona, rosiglitazona, clorpropamida, glipizida y tolbutamida).
- Cirugía mayor planificada durante el período de estudio que requiere anestesia general
- Cualquier condición que, en opinión del investigador, ponga al paciente en un riesgo indebido por participar en el estudio.
- Falta de voluntad o incapacidad para cumplir con la necesidad de realizarse análisis de sangre periódicos para controlar los posibles efectos secundarios de la suplementación u otros requisitos importantes de este estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: NO_ALEATORIZADO
- Modelo Intervencionista: SINGLE_GROUP
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: 1
Este es un estudio exploratorio prospectivo de la suplementación con nucleósidos y monosacáridos y su efecto sobre los parámetros inmunológicos en pacientes con evidencia de glicosilación alterada y anomalías inmunológicas.
Hasta 50 sujetos recibirán dosis crecientes de monosacárido oral hasta que se encuentre una dosis máxima tolerada y se mantenga durante 6 semanas.
Luego se agregará la suplementación con nucleósidos y se mantendrá la dosis máxima tolerada durante 12 semanas.
Los parámetros de interés se evaluarán en NIH cada 8 semanas.
El tiempo máximo de participación por asignatura es de 252 días.
Comenzaremos con pacientes con deficiencia de PGM3, quienes se autoadministrarán GlcNAc oral seguido de una suplementación doble con GlcNAc y Uridina.
Los sujetos restantes luego recibirán estos suplementos siguiendo el mismo enfoque gradual.
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N-acetilglucosamina (GlcNAc), 2-acetamino-2-desoxi-
La sal disódica de uridina 5-monofosfato (UMP) es un polvo cristalino incoloro soluble en agua que se funde a 202oC.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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En pacientes con evidencia de glicosilación alterada y anomalías inmunológicas, para evaluar los efectos de los monosacáridos y nucleósidos orales sobre: a) Recuento absoluto de linfocitos
Periodo de tiempo: Mensual
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Mensual
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Evaluar los efectos de los monosacáridos y nucleósidos orales en: e) Niveles séricos y de inmunoglobulina secretada f) Subconjuntos de linfocitos, función, proliferación y apoptosis g) Función inmunitaria innata h) Patrones de glicosilación de suero y celular...
Periodo de tiempo: Medio día de estudio 111 y fin de estudio día 252
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Medio día de estudio 111 y fin de estudio día 252
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Colaboradores e Investigadores
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Holland SM, DeLeo FR, Elloumi HZ, Hsu AP, Uzel G, Brodsky N, Freeman AF, Demidowich A, Davis J, Turner ML, Anderson VL, Darnell DN, Welch PA, Kuhns DB, Frucht DM, Malech HL, Gallin JI, Kobayashi SD, Whitney AR, Voyich JM, Musser JM, Woellner C, Schaffer AA, Puck JM, Grimbacher B. STAT3 mutations in the hyper-IgE syndrome. N Engl J Med. 2007 Oct 18;357(16):1608-19. doi: 10.1056/NEJMoa073687. Epub 2007 Sep 19.
- Davis SD, Schaller J, Wedgwood RJ. Job's Syndrome. Recurrent, "cold", staphylococcal abscesses. Lancet. 1966 May 7;1(7445):1013-5. doi: 10.1016/s0140-6736(66)90119-x. No abstract available.
- Buckley RH, Wray BB, Belmaker EZ. Extreme hyperimmunoglobulinemia E and undue susceptibility to infection. Pediatrics. 1972 Jan;49(1):59-70. No abstract available.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Más información
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