补充单糖和核苷衍生物对遗传性糖基化障碍患者的免疫学影响

磷酸葡萄糖变位酶 3 (PGM3) 中的常染色体隐性亚态性功能丧失突变已被证明会导致一种新型先天性糖基化障碍 (CDG)，表现为高 IgE 临床表型。 PGM3 是尿苷二磷酸 N-乙酰葡糖胺 (UDP-GlcNAc) 的生物合成所必需的，它是 N- 和 O- 连接聚糖的关键组成部分，对人类的许多免疫途径至关重要。 PGM3 缺陷患者表现出 UDP-GlcNAc 水平降低，以及 N 和 O 连接糖基化的细胞特异性和整体缺陷。 了解糖基化缺陷如何导致特应性素质和免疫失调将提供对其免疫发病机制的新见解。 在这些患者中开发成功的疗法可能会进一步提供新的目标或方法来治疗一般人群的过敏性疾病。

患有其他 CDG 的患者在口服补充甘露糖和岩藻糖后表现出显着的临床改善。 在我们的 PGM3 缺乏症患者中，体外补充非致糖尿病氨基糖 N-乙酰氨基葡萄糖 (GlcNAc) 可使细胞内 UDP-GlcNAc 和表面 CTLA-4 表达正常化。 因此，我们建议进行一项探索性研究，为多达 50 名患者提供外源性 GlcNAc 和三乙酰尿苷，目的是评估对免疫功能的影响和细胞糖基化模式的变化。 我们将从 PGM3 患者开始，他们将自行连续、递增剂量地口服 GlcNAc 和尿苷（UMP 或 TAU）。 鉴于我们的初步体外数据，我们假设补充剂将提供足够的底物来促进 UDP-GlcNAc 的增加，恢复 N- 和 O- 连接的聚糖，并改善 PGM3 缺陷患者的免疫功能。

患者每天自行口服 GlcNAc 3 次，从 12.5 mg/kg/天开始，每 2 周增加一次剂量。 一旦找到最大耐受剂量（小于或等于 100 mg/kg/天），GlcNAc 补充剂将持续 6 周，此时我们将添加口服尿苷。 我们将滴定尿苷以找到其最大耐受剂量

（小于或等于 200 mg/kg/天）并继续双剂量给药 12 周。 如果在这段时间结束时淋巴细胞绝对计数没有变化，则停止补充。 本研究中使用的膳食补充剂毒性极低，在结肠炎、半乳糖血症、阿尔茨海默氏症、多发性硬化症和 5-氟尿嘧啶过量治疗患者的研究中具有良好的耐受性。