Immunologiczne działanie uzupełniających pochodnych monosacharydowych i nukleozydowych u pacjentów z wrodzonymi zaburzeniami glikozylacji

Wykazano, że autosomalne recesywne hipomorficzne mutacje utraty funkcji w fosfoglukomutazie 3 (PGM3) powodują nowe wrodzone zaburzenie glikozylacji (CDG) prezentujące fenotyp kliniczny hiper-IgE. PGM3 jest wymagany do biosyntezy difosforanu urydyny N-acetyloglukozaminy (UDP-GlcNAc), krytycznego elementu budulcowego N- i O-glikanów, które są niezbędne dla wielu szlaków odpornościowych u ludzi. Pacjenci z niedoborem PGM3 wykazują obniżone poziomy UDP-GlcNAc, jak również zarówno specyficzne dla komórki, jak i globalne defekty odpowiednio w N- i O-glikozylacji. Zrozumienie, w jaki sposób defekty glikozylacji powodują skazy atopowe i dysregulację immunologiczną, dostarczy nowego wglądu w ich immunopatogenezę. Opracowanie skutecznych terapii u tych pacjentów może dodatkowo zapewnić nowe cele lub podejścia do leczenia chorób alergicznych w populacji ogólnej.

Pacjenci z innymi CDG wykazali dramatyczną poprawę kliniczną po podaniu doustnej suplementacji mannozą i fukozą. Wśród naszych pacjentów z niedoborem PGM3, suplementacja in vitro niecukrzycową N-acetyloglukozaminą (GlcNAc) znormalizowała wewnątrzkomórkową ekspresję UDP-GlcNAc i powierzchniową CTLA-4. Dlatego proponujemy badanie eksploracyjne, aby zapewnić do 50 pacjentów z egzogennym GlcNAc i triacetylurydyną w celu oceny wpływu na funkcje odpornościowe i zmiany we wzorcach glikozylacji komórkowej. Zaczniemy od pacjentów z PGM3, którzy będą samodzielnie podawać sekwencyjne, zwiększające się dawki doustnego GlcNAc i urydyny ( UMP lub TAU). Biorąc pod uwagę nasze wstępne dane in vitro, stawiamy hipotezę, że suplementacja zapewni wystarczający substrat do promowania zwiększonego UDP-GlcNAc, przywrócenia N- i O-glikanów oraz poprawy funkcji odpornościowej u pacjentów z niedoborem PGM3.

Pacjenci będą samodzielnie podawać doustnie GlcNAc 3 razy dziennie, zaczynając od 12,5 mg/kg/dzień i zwiększając dawkę co 2 tygodnie. Po znalezieniu maksymalnej tolerowanej dawki (mniejszej lub równej 100 mg/kg/dzień), suplementacja GlcNAc będzie kontynuowana przez 6 tygodni, po czym dodamy doustną urydynę. Będziemy miareczkować urydynę, aby znaleźć jej maksymalną tolerowaną dawkę

(mniejsze lub równe 200 mg/kg mc./dobę) i kontynuować podawanie podwójnej dawki przez dodatkowe 12 tygodni. Jeśli do końca tego okresu nie nastąpi zmiana bezwzględnej liczby limfocytów, suplementacja zostanie przerwana. Suplementy diety stosowane w tym badaniu mają bardzo niską toksyczność i były dobrze tolerowane w badaniach pacjentów z zapaleniem okrężnicy, galaktozemią, chorobą Alzheimera, stwardnieniem rozsianym oraz w leczeniu przedawkowania 5-fluorouracylu.