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Effets immunologiques des dérivés monosaccharidiques et nucléosidiques supplémentaires chez les patients atteints de troubles héréditaires de la glycosylation

30 juin 2017 mis à jour par: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Arrière-plan:

- Un trouble congénital de la glycosylation (CDG) affecte les cellules qui composent les organes et les tissus. Dans ces cellules, les molécules de sucre ne s'attachent pas correctement aux autres molécules, qui sont les éléments constitutifs de base des cellules. Les changements de sucres observés chez les personnes atteintes de CDG peuvent entraîner des allergies et modifier la capacité des personnes à combattre les infections. Les chercheurs veulent voir si un supplément de sucre appelé N-acétylglucosamine peut aider les personnes atteintes de CDG qui présentent des changements détectables dans leur système immunitaire.

Objectif:

- Pour voir si la N-acétylglucosamine peut aider les cellules à fonctionner de manière saine chez les personnes atteintes de CDG.

Admissibilité:

- Les personnes d'au moins 2 ans qui ont un CDG et des changements du système immunitaire.

Conception:

  • Les participants seront sélectionnés avec un examen physique, des antécédents médicaux et des tests sanguins.
  • Un mois plus tard, les participants répéteront les tests sanguins de la visite de dépistage. Le sang sera prélevé sur 2 jours différents dans la même semaine.
  • Les participants recevront des suppléments de N-acétylglucosamine et des instructions sur la façon de les prendre. La N-acétylglucosamine est une poudre qui peut être ajoutée aux aliments ou aux boissons.
  • Les participants subiront un examen physique et des analyses de sang tous les mois pendant l'étude.
  • Après avoir pris de la N-acétylglucosamine pendant environ 4 mois, les participants subiront d'autres tests sanguins. Ils recevront plus de suppléments de N-acétylglucosamine et un supplément de nucléosides. Le deuxième supplément peut être une poudre ou des comprimés qui peuvent être écrasés et ajoutés aux aliments. Les participants prendront les deux suppléments pendant 5 mois.
  • Après environ 10 mois d'étude, les participants auront 2 visites supplémentaires dans la même semaine pour les mêmes tests sanguins.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Il a été démontré que des mutations autosomiques récessives hypomorphiques de perte de fonction dans la phosphoglucomutase 3 (PGM3) entraînent un nouveau trouble congénital de la glycosylation (CDG) présentant un phénotype clinique hyper-IgE. PGM3 est nécessaire à la biosynthèse de l'uridine diphosphate N-acétylglucosamine (UDP-GlcNAc), un élément essentiel des glycanes liés à N et O, qui sont essentiels pour de nombreuses voies immunitaires chez l'homme. Les patients déficients en PGM3 présentent des niveaux réduits d'UDP-GlcNAc, ainsi que des défauts spécifiques aux cellules et globaux dans la glycosylation liée à N et à O, respectivement. Comprendre comment les défauts de glycosylation entraînent des diathèses atopiques et une dérégulation immunitaire fournira un nouvel aperçu de leur immunopathogenèse. Le développement de thérapies efficaces chez ces patients peut en outre fournir de nouvelles cibles ou approches pour le traitement des maladies allergiques dans la population générale.

Les patients avec d'autres CDG ont montré une amélioration clinique spectaculaire lorsqu'ils ont reçu une supplémentation orale avec du mannose et du fucose. Chez nos patients présentant un déficit en PGM3, une supplémentation in vitro avec le sucre aminé non diabétogène N-acétylglucosamine (GlcNAc) a normalisé l'expression intracellulaire d'UDP-GlcNAc et de CTLA-4 de surface. Nous proposons donc une étude exploratoire pour fournir jusqu'à 50 patients avec du GlcNAc exogène et de la triacétyluridine dans le but d'évaluer les effets sur la fonction immunitaire et les changements dans les schémas de glycosylation cellulaire. Nous commencerons avec des patients PGM3 qui s'auto-administreront des doses séquentielles et croissantes de GlcNAc et d'uridine par voie orale (UMP ou TAU). Compte tenu de nos données in vitro préliminaires, nous émettons l'hypothèse que la supplémentation fournira un substrat suffisant pour favoriser l'augmentation de l'UDP-GlcNAc, restaurer les glycanes liés à N et O et améliorer la fonction immunitaire chez les patients déficients en PGM3.

Les patients s'auto-administreront de la GlcNAc orale 3 fois par jour en commençant par 12,5 mg/kg/jour et en augmentant la dose toutes les 2 semaines. Une fois qu'une dose maximale tolérée est trouvée (inférieure ou égale à 100 mg/kg/jour), la supplémentation en GlcNAc se poursuivra pendant 6 semaines, moment auquel nous ajouterons de l'uridine par voie orale. On dosera l'uridine pour trouver sa dose maximale tolérée

(inférieur ou égal à 200 mg/kg/jour) et continuer la double dose pendant 12 semaines supplémentaires. Si à la fin de cette période il n'y a eu aucun changement dans le nombre absolu de lymphocytes, la supplémentation sera arrêtée. Les compléments alimentaires à utiliser dans cette étude ont une très faible toxicité et ont été bien tolérés dans des études sur des patients atteints de colite, de galactosémie, d'Alzheimer, de sclérose en plaques et dans le traitement d'une surdose de 5-fluorouracile.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

2

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

2 ans et plus (ADULTE, OLDER_ADULT, ENFANT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

  • CRITÈRE D'INTÉGRATION:

Les sujets doivent avoir :

  • Âge supérieur ou égal à 2 ans
  • Un syndrome héréditaire présentant des anomalies immunologiques et une glycosylation altérée détectée à l'aide de tests cliniques évaluant les glycanes N- et O-liés par spectroscopie de masse
  • Un médecin local qui est prêt à suivre le patient pendant la période d'étude
  • Pour les femmes en âge de procréer, volonté d'utiliser une méthode de contraception très efficace (par exemple, abstinence, dispositif intra-utérin [DIU] ; contraceptifs oraux ; diaphragmes ; ou préservatif en association avec de la mousse, de la gelée ou de la crème contraceptive ; Norplant, timbre contraceptif ou anneau)
  • Volonté de stocker des échantillons pour de futures recherches, y compris des tests génétiques

CRITÈRE D'EXCLUSION:

  • Enceinte, allaitement ou intention de tomber enceinte
  • Insuffisance rénale ou maladie rénale chronique nécessitant une dialyse
  • Asthme non contrôlé
  • Abus de drogues ou d'alcool tel qu'évalué lors de l'anamnèse complète et de l'examen physique effectué lors de la visite de dépistage
  • Participation actuelle ou récente à un protocole clinique qui comprend une intervention qui, de l'avis de l'investigateur, peut affecter les résultats de l'étude en cours
  • Utilisation de médicaments qui interagissent avec la N-acétylglucosamine, y compris la warfarine et les médicaments pour le traitement du cancer (chimiothérapie antimitotique, y compris l'étoposide, le téniposide et la doxorubicine) et du diabète (y compris le glimépiride, le glyburide, l'insuline, la pioglitazone, la rosiglitazone, le chlorpropamide, le glipizide et le tolbutamide).
  • Chirurgie majeure planifiée pendant la période d'étude nécessitant une anesthésie générale
  • Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, expose le patient à un risque indu de participer à l'étude
  • Refus ou incapacité de se conformer à la nécessité d'avoir des tests sanguins périodiques pour surveiller les effets secondaires possibles de la supplémentation, ou d'autres exigences majeures de cette étude.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: NON_RANDOMIZED
  • Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
  • Masquage: AUCUN

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: 1
Il s'agit d'une étude exploratoire prospective de la supplémentation en nucléosides et monosaccharides et de son effet sur les paramètres immunologiques chez les patients présentant des signes de glycosylation altérée et des anomalies immunologiques. Jusqu'à 50 sujets recevront des doses croissantes de monosaccharide oral jusqu'à ce qu'une dose maximale tolérée soit trouvée et maintenue pendant 6 semaines. Ensuite, une supplémentation en nucléosides sera ajoutée et la dose maximale tolérée se poursuivra pendant 12 semaines. Les paramètres d'intérêt seront évalués au NIH toutes les 8 semaines. La durée maximale de participation pour chaque matière est de 252 jours. Nous commencerons par des patients déficients en PGM3, qui s'auto-administreront du GlcNAc par voie orale suivi d'une double supplémentation en GlcNAc et en Uridine. Les sujets restants recevront ensuite ces suppléments en suivant la même approche par étapes.
Médicament: N-Acétylglucosamine (GlcNAc)
N-acétylglucosamine (GlcNAc), 2-acétamino-2-désoxy-
Médicament: Uridine
Le sel disodique d'uridine 5-monophosphate (UMP) est une poudre cristalline incolore soluble dans l'eau qui fond à 202oC.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Délai
Chez les patients présentant des signes de glycosylation altérée et des anomalies immunologiques, pour évaluer les effets des monosaccharides et des nucléosides oraux sur : a) le nombre absolu de lymphocytes
Délai: Mensuel
Mensuel

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Délai
Évaluer les effets des monosaccharides et des nucléosides oraux sur : e) les taux sériques et d'immunoglobulines sécrétées f) les sous-ensembles de lymphocytes, la fonction, la prolifération et l'apoptose g) la fonction immunitaire innée h) les schémas de glycosylation du sérum et des cellules...
Délai: Milieu de l'étude Jour 111 et fin de l'étude Jour 252
Milieu de l'étude Jour 111 et fin de l'étude Jour 252

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

30 juin 2015

Achèvement primaire (Réel)

24 janvier 2017

Achèvement de l'étude (Réel)

24 janvier 2017

Dates d'inscription aux études

Première soumission

28 juillet 2015

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

28 juillet 2015

Première publication (Estimation)

29 juillet 2015

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

2 juillet 2017

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

30 juin 2017

Dernière vérification

24 janvier 2017

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Autres numéros d'identification d'étude

  • 150159
  • 15-I-0159

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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