Immunologische effecten van aanvullende monosaccharide- en nucleosidederivaten bij patiënten met erfelijke aandoeningen van glycosylering
Achtergrond:
- Een aangeboren glycosyleringsstoornis (CDG) tast de cellen aan waaruit de organen en weefsels bestaan. In deze cellen hechten suikermoleculen zich niet goed aan andere moleculen, de basisbouwstenen van cellen. Veranderingen in suikers die worden waargenomen bij mensen met CDG's kunnen leiden tot allergieën en kunnen het vermogen van mensen om infecties te bestrijden veranderen. Onderzoekers willen zien of een suikersupplement genaamd N-acetylglucosamine mensen met CDG's kan helpen die detecteerbare veranderingen in hun immuunsysteem hebben.
Objectief:
- Om te zien of N-acetylglucosamine cellen kan helpen gezond te functioneren bij mensen met CDG's.
Geschiktheid:
- Mensen van minimaal 2 jaar die een CDG hebben en veranderingen in het immuunsysteem.
Ontwerp:
- Deelnemers worden gescreend met een lichamelijk onderzoek, medische geschiedenis en bloedonderzoek.
- Een maand later herhalen de deelnemers de bloedtesten van het screeningsbezoek. Er wordt op 2 verschillende dagen in dezelfde week bloed afgenomen.
- Deelnemers krijgen N-acetylglucosamine-supplementen en instructies voor het gebruik ervan. N-acetylglucosamine is een poeder dat aan eten of drinken kan worden toegevoegd.
- Tijdens het onderzoek zullen de deelnemers elke maand een lichamelijk onderzoek en bloedonderzoek ondergaan.
- Na ongeveer 4 maanden N-acetylglucosamine te hebben ingenomen, zullen deelnemers meer bloedtesten ondergaan. Ze krijgen meer N-acetylglucosaminesupplementen en een nucleosidesupplement. Het tweede supplement kan een poeder of tabletten zijn die kunnen worden geplet en aan voedsel kunnen worden toegevoegd. Deelnemers nemen beide supplementen gedurende 5 maanden.
- Na ongeveer 10 maanden in de studie zullen de deelnemers in dezelfde week nog 2 bezoeken krijgen voor dezelfde bloedtesten.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Van autosomaal recessieve hypomorfe functieverliesmutaties in fosfoglucomutase 3 (PGM3) is aangetoond dat ze resulteren in een nieuwe congenitale stoornis van glycosylering (CDG) die zich presenteert met een hyper-IgE klinisch fenotype. PGM3 is vereist voor de biosynthese van uridinedifosfaat N-acetylglucosamine (UDP-GlcNAc), een cruciale bouwsteen voor N- en O-gekoppelde glycanen, die essentieel zijn voor veel immuunroutes bij mensen. PGM3-deficiënte patiënten vertonen verlaagde UDP-GlcNAc-niveaus, evenals zowel celspecifieke als globale defecten in respectievelijk N- en O-gekoppelde glycosylering. Begrijpen hoe glycosyleringsdefecten resulteren in atopische diathesen en immuundisregulatie zal nieuw inzicht verschaffen in hun immunopathogenese. Het ontwikkelen van succesvolle therapieën bij deze patiënten kan nieuwe doelen of benaderingen opleveren voor de behandeling van allergische ziekten in de algemene bevolking.
Patiënten met andere CDG's hebben een dramatische klinische verbetering laten zien bij orale suppletie met mannose en fucose. Bij onze patiënten met PGM3-deficiëntie normaliseerde in vitro suppletie met de niet-diabetogene aminosuiker N-acetylglucosamine (GlcNAc) de expressie van intracellulair UDP-GlcNAc en CTLA-4 aan het oppervlak. We stellen daarom een verkennend onderzoek voor om tot 50 patiënten te voorzien van exogeen GlcNAc en triacetyluridine met als doel de effecten op de immuunfunctie en veranderingen in cellulaire glycosylatiepatronen te beoordelen. We beginnen met PGM3-patiënten die zichzelf sequentiële, toenemende doses oraal GlcNAc en uridine (UMP of TAU) zullen toedienen. Gezien onze voorlopige in vitro gegevens, veronderstellen we dat suppletie voldoende substraat zal bieden om verhoogde UDP-GlcNAc te bevorderen, N- en O-gekoppelde glycanen te herstellen en de immuunfunctie te verbeteren bij patiënten met PGM3-deficiëntie.
Patiënten zullen zichzelf driemaal daags oraal GlcNAc toedienen, beginnend met 12,5 mg/kg/dag en de dosis elke 2 weken verhogen. Zodra een maximaal getolereerde dosis is gevonden (minder dan of gelijk aan 100 mg/kg/dag), wordt GlcNAc-suppletie gedurende 6 weken voortgezet, waarna orale uridine wordt toegevoegd. We zullen uridine titreren om de maximaal getolereerde dosis te vinden
(minder dan of gelijk aan 200 mg/kg/dag) en ga door met dubbele dosering gedurende nog eens 12 weken. Als er aan het einde van deze periode geen verandering is opgetreden in het absolute aantal lymfocyten, wordt de suppletie stopgezet. De voedingssupplementen die in dit onderzoek moeten worden gebruikt, hebben een zeer lage toxiciteit en werden goed verdragen in onderzoeken met patiënten met colitis, galactosemie, Alzheimer, multiple sclerose en bij de behandeling van een overdosis 5-fluorouracil.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Verenigde Staten, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
- INSLUITINGSCRITERIA:
Onderwerpen moeten hebben:
- Leeftijd groter dan of gelijk aan 2 jaar
- Een overgeërfd syndroom dat zich presenteert met immunologische afwijkingen en veranderde glycosylering gedetecteerd met behulp van klinische tests die N- en O-gekoppelde glycaan evalueren door middel van massaspectroscopie
- Een lokale arts die bereid is de patiënt tijdens de studieperiode te volgen
- Voor vrouwen die zwanger kunnen worden, bereidheid om een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (bijv. onthouding, intra-uterien apparaat [IUD]; orale anticonceptiva; diafragma's; of condoom in combinatie met anticonceptieschuim, gelei of crème; Norplant, anticonceptiepleister of cervicale ring)
- Bereidheid om monsters te bewaren voor toekomstig onderzoek, inclusief genetische tests
UITSLUITINGSCRITERIA:
- Zwanger, borstvoeding of de intentie om zwanger te worden
- Nierfalen of chronische nierziekte waarvoor dialyse nodig is
- Ongecontroleerde astma
- Misbruik van drugs of alcohol zoals beoordeeld tijdens de volledige anamnese en fysiek uitgevoerd tijdens het screeningsbezoek
- Huidige of recente deelname aan een klinisch protocol dat een interventie omvat die, naar de mening van de onderzoeker, de resultaten van het huidige onderzoek kan beïnvloeden
- Gebruik van medicijnen die interageren met N-acetylglucosamine, waaronder warfarine en medicijnen voor de behandeling van kanker (antimitotische chemotherapie, waaronder etoposide, teniposide en doxorubicine) en diabetes (waaronder glimepiride, glyburide, insuline, pioglitazon, rosiglitazon, chloorpropamide, glipizide en tolbutamide).
- Geplande grote operatie tijdens de studieperiode waarvoor algemene anesthesie nodig is
- Elke aandoening waarbij de patiënt naar de mening van de onderzoeker een onnodig risico loopt om deel te nemen aan het onderzoek
- Onwil of onvermogen om te voldoen aan de noodzaak van periodieke bloedtesten om mogelijke bijwerkingen van suppletie te controleren, of andere belangrijke vereisten van dit onderzoek.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: BEHANDELING
- Toewijzing: NIET_RANDOMISEERD
- Interventioneel model: SINGLE_GROUP
- Masker: GEEN
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: 1
Dit is een prospectieve verkennende studie van suppletie met nucleoside en monosaccharide en het effect ervan op immunologische parameters bij patiënten met tekenen van veranderde glycosylering en immunologische afwijkingen.
Maximaal 50 proefpersonen zullen toenemende doses orale monosaccharide krijgen totdat een maximaal getolereerde dosis is gevonden en gedurende 6 weken wordt gehandhaafd.
Vervolgens wordt nucleosidesupplementatie toegevoegd en wordt de maximaal getolereerde dosis gedurende 12 weken voortgezet.
Parameters van belang zullen elke 8 weken bij NIH worden beoordeeld.
De maximale deelnameduur per vak is 252 dagen.
We beginnen met PGM3-deficiënte patiënten, die zichzelf oraal GlcNAc zullen toedienen, gevolgd door dubbele suppletie met GlcNAc en Uridine.
De overige proefpersonen krijgen deze supplementen vervolgens volgens dezelfde stapsgewijze aanpak.
|
N-acetylglucosamine (GlcNAc), 2-acetamino-2-desoxy-
Uridine 5-monofosfaat (UMP) dinatriumzout is een in water oplosbaar kleurloos kristallijn poeder dat smelt bij 202oC.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
|---|---|
|
Bij patiënten met tekenen van veranderde glycosylering en immunologische afwijkingen, om de effecten van orale monosacchariden en nucleosiden te beoordelen op: a) Absoluut aantal lymfocyten
Tijdsspanne: Maandelijks
|
Maandelijks
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
|---|---|
|
Om de effecten van orale monosacchariden en nucleosiden te beoordelen op: e) Serum en uitgescheiden immunoglobulineniveaus f) Lymfocytsubsets, functie, proliferatie en apoptose g) Aangeboren immuunfunctie h) Glycosylatiepatronen van serum en cellulaire ...
Tijdsspanne: Halverwege studiedag 111 en einde studiedag 252
|
Halverwege studiedag 111 en einde studiedag 252
|
Medewerkers en onderzoekers
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Holland SM, DeLeo FR, Elloumi HZ, Hsu AP, Uzel G, Brodsky N, Freeman AF, Demidowich A, Davis J, Turner ML, Anderson VL, Darnell DN, Welch PA, Kuhns DB, Frucht DM, Malech HL, Gallin JI, Kobayashi SD, Whitney AR, Voyich JM, Musser JM, Woellner C, Schaffer AA, Puck JM, Grimbacher B. STAT3 mutations in the hyper-IgE syndrome. N Engl J Med. 2007 Oct 18;357(16):1608-19. doi: 10.1056/NEJMoa073687. Epub 2007 Sep 19.
- Davis SD, Schaller J, Wedgwood RJ. Job's Syndrome. Recurrent, "cold", staphylococcal abscesses. Lancet. 1966 May 7;1(7445):1013-5. doi: 10.1016/s0140-6736(66)90119-x. No abstract available.
- Buckley RH, Wray BB, Belmaker EZ. Extreme hyperimmunoglobulinemia E and undue susceptibility to infection. Pediatrics. 1972 Jan;49(1):59-70. No abstract available.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .