Inverkan av pre-ART blod CD4+ T-cellnivå på rektalreservoaren hos långtidsbehandlade HIV-1 män (VIRECT)

Även om kombinerad antiretroviral terapi (cART) har dramatiskt förbättrat livskvaliteten och livslängden för HIV-infekterade individer, misslyckas den fortfarande med att eliminera virala reservoarer. Gut Associated Lymphoid Tissue (GALT) är den största reservoaren av HIV-1, eftersom den härbärgerar de flesta HIV-målceller som aktiverat minne Cluster of differentiation (CD)4+/CCR5+ T-celler. Intestinala T- och B-celler uttrycker α4β7-integrin, en receptor för tarmslemhinnan som binder till gp120 HIV-1-höljet, vilket underlättar infektionen av intestinala T-celler och den tidiga etableringen av tarmens HIV-reservoar. Intensiv virusreplikation i GALT leder till en tidig försämring av mukosal immunitet, på grund av den allvarliga utarmningen av CD4+ T-celler, vilket också kan förklaras av bristande rekrytering i tarmen. Bland T-celler är interleukin-(IL-)17-utsöndrande CD4+ T-celler (Th17) särskilt utarmade under HIV-infektion. Denna utarmning kan vara associerad med HIV-progression eftersom dessa celler spelar en avgörande roll i upprätthållandet av mukosal immunitet. En dysbalans i Th17/Treg-förhållandet kan återspegla förlusten av integriteten av den intestinala epitelbarriären. Dessa skador är ansvariga för en ökning av mikrobiell translokation, som är associerad med immunaktivering och progression till AIDS. Flera nyare studier har visat att initiering av cART under akut eller tidig HIV-1-infektion minskar storleken på HIV-DNA-reservoaren och förbättrar immunrekonstitutionen i blodet. Kontrollanter efter behandling, som startade långtids-cART tidigt efter HIV-infektion, har mycket låga nivåer av HIV-DNA i perifera mononukleära blodceller, på samma sätt som kontrollanter från elit. Till skillnad från de flesta HIV-infekterade individer upprätthåller de en odetekterbar plasmatisk viral belastning efter flera år av cART-avbrott, vilket tyder på att en svag reservoar är en förutsättning för att uppnå ett funktionellt botemedel. Genom extrapolering kan det antas att den virala reservoaren i tarmen också minskar och att slemhinneimmuniteten återställs när cART initieras under den primära infektionsfasen. Tarmvirusreservoaren börjar bildas inom de första dagarna efter HIV-exponering och växer under akut HIV-infektion. På liknande sätt utarmas intestinala T-celler mycket tidigt efter infektion, på grund av hög virusreplikation, värdimmunsvar och åskådareffekter. De flesta studier drog också slutsatsen att långvarig och optimal behandling inte helt kan återställa slemhinneimmuniteten. Dessa observationer ledde oss till att studera inverkan av tidpunkten för cART-start på storleken på viral reservoar och på immunrekonstitution i tarmen. För detta analyserade vi de virologiska och immunologiska egenskaperna hos den rektala HIV-reservoaren hos långtidsbehandlade patienter med avseende på antalet CD4+ T-celler i blodet vid tidpunkten för cART-initiering.