Einfluss des CD4+-T-Zellspiegels im Blut vor der ART auf das rektale Reservoir bei langfristig mit HIV-1 behandelten Männern (VIRECT)

Obwohl die kombinierte antiretrovirale Therapie (cART) die Lebensqualität und Lebensdauer von HIV-infizierten Personen dramatisch verbessert hat, gelingt es ihr immer noch nicht, Virusreservoirs zu beseitigen. Das Darm-assoziierte Lymphgewebe (GALT) ist das größte Reservoir von HIV-1, da es die meisten HIV-Zielzellen als aktivierte Gedächtniscluster der Differenzierung (CD)4+/CCR5+ T-Zellen beherbergt. T- und B-Zellen im Darm exprimieren α4β7-Integrin, einen Homing-Rezeptor der Darmschleimhaut, der an die gp120-HIV-1-Hülle bindet und so die Infektion von T-Zellen im Darm und die frühe Etablierung des HIV-Reservoirs im Darm erleichtert. Eine intensive Virusreplikation im GALT führt zu einer frühen Beeinträchtigung der Schleimhautimmunität aufgrund der starken Depletion der CD4+-T-Zellen, was auch durch eine mangelnde Rekrutierung im Darm erklärt werden könnte. Unter den T-Zellen werden Interleukin-(IL-)17-sekretierende CD4+-T-Zellen (Th17) während einer HIV-Infektion besonders dezimiert. Diese Erschöpfung könnte mit dem Fortschreiten von HIV zusammenhängen, da diese Zellen eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Schleimhautimmunität spielen. Ein Ungleichgewicht des Th17/Treg-Verhältnisses kann auf den Verlust der Integrität der Darmepithelbarriere zurückzuführen sein. Diese Schäden sind für eine Zunahme der mikrobiellen Translokation verantwortlich, die mit der Immunaktivierung und dem Fortschreiten von AIDS verbunden ist. Mehrere aktuelle Studien haben gezeigt, dass die cART-Initiierung während einer akuten oder frühen HIV-1-Infektion die Größe des HIV-DNA-Reservoirs verringert und die Immunrekonstitution im Blut verbessert. Post-Treatment-Kontrolleure, die früh nach der HIV-Infektion mit der langfristigen cART begonnen haben, weisen, ähnlich wie Elite-Kontrolleure, sehr niedrige HIV-DNA-Werte in mononukleären Zellen des peripheren Blutes auf. Im Gegensatz zu den meisten HIV-infizierten Personen behalten sie auch nach mehreren Jahren der cART-Unterbrechung eine nicht nachweisbare plasmatische Viruslast bei, was darauf hindeutet, dass ein schwaches Reservoir eine Voraussetzung für eine funktionelle Heilung ist. Durch Extrapolation könnte die Hypothese aufgestellt werden, dass auch das Virusreservoir im Darm verringert wird und dass die Schleimhautimmunität wiederhergestellt wird, wenn cART während der Primärphase der Infektion eingeleitet wird. Das Virusreservoir im Darm beginnt sich innerhalb der ersten Tage nach der HIV-Exposition zu bilden und wächst während einer akuten HIV-Infektion. In ähnlicher Weise sind die intestinalen T-Zellen sehr früh nach der Infektion erschöpft, was auf eine hohe Virusreplikation, eine Immunantwort des Wirts und Bystander-Effekte zurückzuführen ist. Die meisten Studien kamen auch zu dem Schluss, dass eine langfristige und optimale Behandlung die Schleimhautimmunität nicht vollständig wiederherstellen kann. Diese Beobachtungen veranlassten uns, den Einfluss des Zeitpunkts des cART-Beginns auf die Größe des Virusreservoirs und auf die Immunrekonstitution im Darm zu untersuchen. Zu diesem Zweck analysierten wir die virologischen und immunologischen Eigenschaften des rektalen HIV-Reservoirs von langfristig behandelten Patienten hinsichtlich ihrer CD4+-T-Zellzahl im Blut zum Zeitpunkt der cART-Initiierung.