Sofosbuvir-baserad DAA-terapi vid HIV/HCV-saminfekterade före eller efter levertransplantation (STOP-CO)

INKLUSIONSKRITERIER FÖR RETROSPEKTIVA ARM

Avsikten med den retrospektiva armen är att fånga alla HIV/HCV-saminfekterade patienter som exponerats för sofosbuvirbaserad DAA-terapi sedan 2014, för att spegla befolkningen som är inskriven i den potentiella armen.

Levertransplantationskandidater (listade) och dekompenserade cirrhotika (ej listade) för levertransplantation

1. Behandlad med sofosbuvirbaserad DAA under valfri varaktighet sedan 2014
2. Ålder >18 år vid tidpunkten för behandling
3. Pre-treatment Child's Pugh-poäng på 7 eller högre
4. Förbehandlingslaboratorium MELD >=6 och <=0
5. Överlevde minst 12 veckor efter behandlingsstart
6. HIV-positiv på stabil ART under minst 4 veckor före behandling
7. Kronisk HCV-infektion med minst en mätning av plasma HCV RNA >= 1 000 IE/ml före behandling med sofosbuvirbaserad DAA-terapi
8. HCV genotyp 1, 4, 5 eller 6

Levertransplantationsmottagare

1. Behandlad med sofosbuvirbaserad DAA efter levertransplantation under vilken varaktighet som helst sedan 2014
2. Levertransplantation från 2000 till nuvarande
3. Ålder >18 år vid tidpunkten för behandling
4. Behandlad påbörjad minst 1 månad efter levertransplantation
5. Post-LT-stadium av leversjukdom dokumenterad inom föregående år av behandlingsstartdatum med standardvårdmetoder för leverstadieindelning
6. Överlevde minst 12 veckor efter behandlingsstart
7. HIV-positiv på stabil ART under minst 4 veckor före behandling
8. Kronisk HCV-infektion med minst en mätning av plasma HCV RNA >= 1 000 IE/ml före behandling med sofosbuvirbaserad DAA-terapi
9. Fibros-stadieindelning görs inom 1 år efter start av DAA-behandling
10. HCV genotyp 1, 4, 5 eller 6

TILLÄMPANDE ARM INKLUSION/EXKLUSIONSKRITERIER

Pre-levertransplantationskandidater

• Inskrivningen kommer att vara inriktad på att ske minst 12 veckor före det förväntade transplantationsdatumet.
• Screeninglaboratorium MELD >=6 och <=20 (NIH) eller <=30 (icke-NIH-platser)

Mottagare efter levertransplantation

• Mottagare med tecken på återkommande HCV-viremi
• Försökspersoner med kompenserad och dekompenserad leversjukdom
• Screeninglaboratorium MELD >=6 och <=20 (NIH) eller <=30 (icke-NIH-platser)
• Livslängd >12 veckor

Inklusionskriterier

1. Över 18 år vid screening
2. Kvinnliga deltagare i fertil ålder måste ha ett negativt uringraviditetstest dag 0 före dosering.
3. Har fått en levertransplantation för HCV eller har dekompenserad cirros (Child's Pugh-poäng på 7 eller högre)

4. Har HIV-1-infektion och antingen:

   1. På HIV-läkemedel (antiretrovirala medel) i minst 4 veckor MED

      • En HIV-virusmängd som är mindre än detektionsnivån ELLER

   2. På inga hiv-mediciner under minst 8 veckor MED:

      • Ett CD4-antal på 500 celler/mm3 eller mer ELLER
      • HIV-virusmängd på < 500 kopior/ml med stabilt CD4-antal i minst 3 månader

5. Kronisk HCV-infektion som dokumenterats genom minst en mätning av plasma HCV RNA >= 1 000 IE/ml under screening och minst en av följande:

   En positiv anti-HCV-antikropp, HCV-RNA eller ett HCV-genotyptest minst 12 månader före baslinjebesöket (dag 0) tillsammans med positivt HCV-RNA-test

6. HCV genotyp 1, 4, 5 eller 6
7. Användning av en anti-HCV-positiv donator är tillåten för deltagare som har detekterbart HCV-RNA vid tidpunkten för transplantationen.
8. Användning av en HIV+-givare är tillåten om deltagaren är inskriven i ett IRB-godkänt HOPE Act-protokoll på transplantationsplatsen. Om HIV+-givaren också är HCV-saminfekterad, måste mottagaren ha påvisbart HCV-RNA vid tidpunkten för transplantationen.
9. Kunna effektivt kommunicera med utredaren och annan centerpersonal.
10. Villig att ge skriftligt informerat samtycke och följa studierestriktioner och krav.
11. Vilja att låta lagrade blod- eller vävnadsprover användas i framtiden för att studera leversjukdom och immunförsvar.
12. Villighet att tillåta HLA-typning att utföras.
13. Ha ett transplantationsteam tillgängligt för all primär och transplantationsrelaterad vård.
14. Om ännu inte transplanterat: förväntas vara minst 12 veckor före transplantation för att fullfölja behandlingskuren.
15. Om inte transplanterad ännu: Måste ha tidigare standardvårdsleverstadieindelning i överensstämmelse med F4.
16. Om de ännu inte transplanterats: För pre-LT-patienter med HCC måste de uppfylla Milanos kriterier vid tidpunkten för inskrivningen för att vara berättigade
17. Om efter levertransplantation, måste det vara minst 1 månad sedan transplantationsproceduren för att påbörja behandlingen.
18. Vid postlevertransplantation måste stadieindelning av leversjukdom dokumenteras inom föregående år med standardvårdmetoder för leverstadieindelning

Exklusions kriterier

1. Positivt HBsAg vid screening.
2. Historik av någon annan kliniskt aktiv kronisk leversjukdom (t.ex. hemokromatos, autoimmun hepatit, Wilsons sjukdom, >=1 antitrypsinbrist, alkoholisk leversjukdom och toxinexponering).
3. Behandling med olicensierade växtbaserade/naturläkemedel som föreslås tas för hepatitbehandling, såsom mjölktistel, johannesört eller kattklo, inom 28 dagar efter behandlingsstart
4. Behandling med IFN, RBV, telaprevir eller boceprevir eller någon annan godkänd eller experimentell medicin med känd anti-HCV-aktivitet inom 1 månad före screeningdatum
5. All tidigare exponering för en HCV NS5a-specifik hämmare
6. En personlig historia av eller första gradens släkting med en historia av Torsade de pointes.

7. Onormala hematologiska och biokemiska parametrar, inklusive:

   1. Hemoglobin < 8g/dL
   2. Uppskattad GFR, beräknad med CKD-EPI-ekvationen, <30 mL/min/ per 1,73 m2
   3. Natrium <120 mmol/L
8. Historik av större organtransplantationer förutom lever- eller njurtransplantation.
9. Svårigheter med blodinsamling/dålig venös åtkomst för flebotomi som skulle förhindra insamling av prover som krävs för studier
10. Infektion som kräver systemisk antibiotika vid tidpunkten för screening
11. Aktiv eller nyligen anamnes (≤ 6 månader) av drog- eller alkoholmissbruk
12. Gastrointestinal störning eller postoperativt tillstånd som kan störa absorptionen av studieläkemedlet.
13. Donation eller förlust av mer än 400 ml blod inom 8 veckor före första dosen.
14. Alla mediciner som är förbjudna (se tabell 2 i avsnitt 8.11) inom 28 dagar före dag 0-besöket och sannolikt krävs under studiens behandlingsperiod
15. Historik med kliniskt signifikant läkemedelsallergi mot nukleosid/nukleotidanaloger.
16. Historik eller aktuella bevis på psykiatrisk sjukdom, endokrin, immunologisk störning, lungsjukdom, hjärtsjukdom, krampanfall, cancer eller andra tillstånd som enligt utredarens uppfattning gör patienten olämplig för studien. Kroniska medicinska tillstånd, särskilt om de behandlas med mediciner (som hypertoni), måste vara stabila vid tidpunkten för screening. Inga nya behandlingar bör påbörjas inom 28 dagar före studien som kan förvirra bedömningen av studieläkemedelssäkerheten.
17. Deltagande i en klinisk studie (annat än ett IRB-godkänt HOPE Act-protokoll som involverar användningen av en HIV+-donator) där ett prövningsläkemedel, biologiskt läkemedel eller enhet erhölls inom 12 veckor före första dosen.
18. Gravida/ammande kvinnor