Op Sofosbuvir gebaseerde DAA-therapie bij met hiv/HCV gecoïnfecteerde pre- of post-levertransplantatie (STOP-CO)

RETROSPECTIEVE ARM-INCLUSIEFCRITERIA

De bedoeling van de retrospectieve arm is om alle met HIV/HCV gecoïnfecteerde patiënten vast te leggen die sinds 2014 zijn blootgesteld aan op sofosbuvir gebaseerde DAA-therapie, als afspiegeling van de populatie die is ingeschreven in de prospectieve arm.

Kandidaten voor levertransplantatie (vermeld) en gedecompenseerde cirrose (niet vermeld) voor levertransplantatie

1. Behandeld met op sofosbuvir gebaseerde DAA voor elke duur sinds 2014
2. Leeftijd >18 jaar ten tijde van de behandeling
3. Pre-behandeling Child's Pugh-score van 7 of hoger
4. Voorbehandelingslaboratorium MELD >=6 en <=0
5. Overleefde ten minste 12 weken na start van de behandeling
6. HIV-positief op stabiele ART gedurende ten minste 4 weken voorbehandeling
7. Chronische HCV-infectie met ten minste één meting van plasma HCV RNA >= 1.000 IE/ml voorafgaand aan behandeling met op sofosbuvir gebaseerde DAA-therapie
8. HCV genotype 1, 4, 5 of 6

Ontvangers van levertransplantaties

1. Behandeld met op sofosbuvir gebaseerde DAA na levertransplantatie voor elke duur sinds 2014
2. Levertransplantatie van 2000 tot heden
3. Leeftijd >18 jaar ten tijde van de behandeling
4. Behandeld gestart ten minste 1 maand na levertransplantatie
5. Post-LT-stadium van leverziekte gedocumenteerd in het voorgaande jaar van de startdatum van de behandeling door standaardbehandelingsmethoden voor leverstadiëring
6. Overleefde ten minste 12 weken na start van de behandeling
7. HIV-positief op stabiele ART gedurende ten minste 4 weken voorbehandeling
8. Chronische HCV-infectie met ten minste één meting van plasma HCV RNA >= 1.000 IE/ml voorafgaand aan behandeling met op sofosbuvir gebaseerde DAA-therapie
9. Stadiëring van fibrose gedaan binnen 1 jaar na start van DAA-therapie
10. HCV genotype 1, 4, 5 of 6

PROSPECTIEVE ARM INCLUSIEF/UITSLUITINGSCRITERIA

Kandidaten voor levertransplantatie

• Inschrijving zal plaatsvinden ten minste 12 weken voorafgaand aan de verwachte transplantatiedatum.
• Screeningslaboratorium MELD >=6 en <=20 (NIH) of <=30 (niet-NIH sites)

Ontvangers na een levertransplantatie

• Ontvangers met bewijs van recidiverende HCV-viremie
• Proefpersonen met gecompenseerde en gedecompenseerde leverziekte
• Screeningslaboratorium MELD >=6 en <=20 (NIH) of <=30 (niet-NIH sites)
• Levensverwachting van >12 weken

Inclusiecriteria

1. Ouder dan 18 jaar bij screening
2. Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve urine-zwangerschapstest hebben op dag 0 voorafgaand aan de dosering.
3. Heeft een levertransplantatie ondergaan voor HCV of heeft gedecompenseerde cirrose (Child's Pugh-score van 7 of hoger)

4. Heb een HIV-1-infectie en ofwel:

   1. Op hiv-medicatie (antiretrovirale middelen) gedurende minimaal 4 weken MET

      • Een hiv-virale lading lager dan het detectieniveau OF

   2. Minstens 8 weken geen hiv-medicatie MET:

      • Een CD4-telling van 500 cellen/mm3 of meer OF
      • Hiv-virale belasting van < 500 kopieën/ml met een stabiele CD4-telling gedurende ten minste 3 maanden

5. Chronische HCV-infectie zoals gedocumenteerd door ten minste één meting van plasma HCV RNA >= 1.000 IE/ml tijdens screening en ten minste één van de volgende:

   Een positieve anti-HCV-antilichaam-, HCV-RNA- of een HCV-genotypetest ten minste 12 maanden voorafgaand aan het basisbezoek (dag 0), samen met een positieve HCV-RNA-test

6. HCV genotype 1, 4, 5 of 6
7. Het gebruik van een anti-HCV-positieve donor is toegestaan ​​voor deelnemers die op het moment van transplantatie detecteerbaar HCV-RNA hebben.
8. Het gebruik van een hiv+-donor is toegestaan ​​als de deelnemer is ingeschreven in een IRB-goedgekeurd HOPE Act-protocol op de transplantatielocatie. Als de hiv+-donor ook met HCV is geïnfecteerd, moet de ontvanger op het moment van de transplantatie detecteerbaar HCV-RNA hebben.
9. In staat om effectief te communiceren met de onderzoeker en ander centrumpersoneel.
10. Bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en te voldoen aan de studiebeperkingen en -vereisten.
11. Bereidheid om opgeslagen bloed- of weefselmonsters in de toekomst te laten gebruiken voor het bestuderen van leverziekte en immuunfunctie.
12. Bereidheid om HLA-typering toe te staan.
13. Zorg voor een transplantatieteam voor alle eerstelijns- en transplantatiegerelateerde zorg.
14. Indien nog niet getransplanteerd: naar verwachting ten minste 12 weken voorafgaand aan de transplantatie om de behandelingskuur te voltooien.
15. Indien nog niet getransplanteerd: moet voorafgaande leverstadiëring conform F4-standaard hebben ondergaan.
16. Indien nog niet getransplanteerd: pre-LT-patiënten met HCC moeten op het moment van inschrijving voldoen aan de Milan-criteria om in aanmerking te komen
17. Bij post-levertransplantatie moet er ten minste 1 maand zijn verstreken sinds de transplantatieprocedure om met de behandeling te beginnen.
18. Bij post-levertransplantatie moet de stadiëring van de leverziekte in het voorgaande jaar worden gedocumenteerd volgens de standaardzorgmethoden voor stadiëring van de lever

Uitsluitingscriteria

1. Positieve HBsAg bij screening.
2. Voorgeschiedenis van enige andere klinisch actieve chronische leverziekte (bijv. hemochromatose, auto-immuunhepatitis, ziekte van Wilson, >=1 antitrypsinedeficiëntie, alcoholische leverziekte en blootstelling aan toxines).
3. Behandeling met ongeoorloofde kruiden-/natuurlijke remedies die worden aanbevolen voor de behandeling van hepatitis, zoals mariadistel, sint-janskruid of kattenklauw, binnen 28 dagen na aanvang van de behandeling
4. Behandeling met IFN, RBV, telaprevir of boceprevir of een andere goedgekeurde of experimentele medicatie met bekende anti-HCV-activiteit binnen 1 maand voorafgaand aan de screeningdatum
5. Elke eerdere blootstelling aan een HCV NS5a-specifieke remmer
6. Een persoonlijke geschiedenis van of eerstegraads familielid met een geschiedenis van Torsade de pointes.

7. Abnormale hematologische en biochemische parameters, waaronder:

   1. Hemoglobine < 8g/dL
   2. Geschatte GFR, berekend met de CKD-EPI-vergelijking, <30 ml/min/ per 1,73 m2
   3. Natrium <120 mmol/L
8. Geschiedenis van belangrijke orgaantransplantatie anders dan lever- of niertransplantatie.
9. Moeite met bloedafname/slechte veneuze toegang voor aderlaten waardoor het verzamelen van voor onderzoek vereiste monsters onmogelijk zou zijn
10. Infectie die systemische antibiotica vereist op het moment van screening
11. Actieve of recente geschiedenis (≤ 6 maanden) van drugs- of alcoholmisbruik
12. Maagdarmstoornis of postoperatieve aandoening die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel zou kunnen verstoren.
13. Donatie of verlies van meer dan 400 ml bloed binnen 8 weken voorafgaand aan de toediening van de eerste dosis.
14. Medicijnen die verboden zijn (zie tabel 2 in rubriek 8.11) binnen 28 dagen voorafgaand aan het bezoek op dag 0 en die waarschijnlijk nodig zijn tijdens de studiebehandelingsperiode
15. Geschiedenis van klinisch significante geneesmiddelallergie voor nucleoside / nucleotide-analogen.
16. Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van psychiatrische ziekte, endocriene, immunologische stoornis, longziekte, hartziekte, epileptische aandoening, kanker of andere aandoeningen die de patiënt naar de mening van de onderzoeker ongeschikt maken voor het onderzoek. Chronische medische aandoeningen, vooral als ze worden behandeld met medicijnen (zoals hypertensie), moeten stabiel zijn op het moment van screening. Binnen 28 dagen voorafgaand aan het onderzoek mogen geen nieuwe therapieën worden gestart die de beoordeling van de veiligheid van het onderzoeksgeneesmiddel kunnen verstoren.
17. Deelname aan een klinisch onderzoek (anders dan een IRB-goedgekeurd HOPE Act-protocol waarbij een HIV+-donor betrokken is) waarbij binnen 12 weken voorafgaand aan de toediening van de eerste dosis een onderzoeksgeneesmiddel, biologisch geneesmiddel of hulpmiddel werd ontvangen.
18. Zwangere vrouwen/vrouwen die borstvoeding geven