Sofosbuvir-basierte DAA-Therapie bei HIV/HCV-Koinfektion vor oder nach einer Lebertransplantation (STOP-CO)

RETROSPEKTIVE ARM-INKLUSIONSKRITERIEN

Die Absicht des retrospektiven Arms besteht darin, alle HIV/HCV-koinfizierten Patienten zu erfassen, die seit 2014 einer Sofosbuvir-basierten DAA-Therapie ausgesetzt waren, um die im prospektiven Arm aufgenommene Bevölkerung widerzuspiegeln.

Lebertransplantationskandidaten (aufgelistet) und dekompensierte Leberzirrhosepatienten (nicht aufgeführt) für eine Lebertransplantation

1. Seit 2014 über einen beliebigen Zeitraum mit DAA auf Sofosbuvir-Basis behandelt
2. Alter > 18 Jahre zum Zeitpunkt der Behandlung
3. Child-Pugh-Score vor der Behandlung von 7 oder höher
4. Vorbehandlungslabor MELD >=6 und <=0
5. Mindestens 12 Wochen nach Behandlungsbeginn überlebt
6. HIV-positiv unter stabiler ART für mindestens 4 Wochen vor der Behandlung
7. Chronische HCV-Infektion mit mindestens einer Messung der Plasma-HCV-RNA >= 1.000 IU/ml vor der Behandlung mit Sofosbuvir-basierter DAA-Therapie
8. HCV-Genotyp 1, 4, 5 oder 6

Empfänger einer Lebertransplantation

1. Seit 2014 über einen beliebigen Zeitraum nach einer Lebertransplantation mit DAA auf Sofosbuvir-Basis behandelt
2. Lebertransplantation von 2000 bis heute
3. Alter > 18 Jahre zum Zeitpunkt der Behandlung
4. Die Behandlung wurde mindestens 1 Monat nach der Lebertransplantation eingeleitet
5. Post-LT-Stadium der Lebererkrankung, dokumentiert innerhalb des vorangegangenen Jahres nach Beginn der Behandlung durch Standardbehandlungsmethoden des Leberstadiums
6. Mindestens 12 Wochen nach Behandlungsbeginn überlebt
7. HIV-positiv unter stabiler ART für mindestens 4 Wochen vor der Behandlung
8. Chronische HCV-Infektion mit mindestens einer Messung der Plasma-HCV-RNA >= 1.000 IU/ml vor der Behandlung mit Sofosbuvir-basierter DAA-Therapie
9. Die Stadienbestimmung der Fibrose erfolgt innerhalb eines Jahres nach Beginn der DAA-Therapie
10. HCV-Genotyp 1, 4, 5 oder 6

EINSCHLUSS-/AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR DEN PROSPEKTIVEN ARM

Kandidaten vor einer Lebertransplantation

• Die Einschreibung soll mindestens 12 Wochen vor dem voraussichtlichen Transplantationstermin erfolgen.
• Screening-Labor MELD >=6 und <=20 (NIH) oder <=30 (Nicht-NIH-Standorte)

Empfänger nach einer Lebertransplantation

• Empfänger mit Anzeichen einer wiederkehrenden HCV-Virämie
• Patienten mit kompensierter und dekompensierter Lebererkrankung
• Screening-Labor MELD >=6 und <=20 (NIH) oder <=30 (Nicht-NIH-Standorte)
• Lebenserwartung >12 Wochen

Einschlusskriterien

1. Zum Zeitpunkt des Screenings über 18 Jahre alt
2. Bei weiblichen Teilnehmern im gebärfähigen Alter muss am Tag 0 vor der Einnahme ein negativer Urin-Schwangerschaftstest vorliegen.
3. Hat eine Lebertransplantation wegen HCV erhalten oder hat eine dekompensierte Leberzirrhose (Child's Pugh-Score von 7 oder höher)

4. Sie haben eine HIV-1-Infektion und entweder:

   1. Einnahme von HIV-Medikamenten (antiretroviralen Medikamenten) für mindestens 4 Wochen MIT

      • Eine HIV-Viruslast, die unter der Nachweisgrenze liegt ODER

   2. Mindestens 8 Wochen lang keine HIV-Medikamente einnehmen MIT:

      • Eine CD4-Zahl von 500 Zellen/mm3 oder mehr ODER
      • HIV-Viruslast von < 500 Kopien/ml mit einer stabilen CD4-Zahl für mindestens 3 Monate

5. Chronische HCV-Infektion, dokumentiert durch mindestens eine Messung von Plasma-HCV-RNA >= 1.000 IU/ml während des Screenings und mindestens eine der folgenden Bedingungen:

   Ein positiver Anti-HCV-Antikörper, HCV-RNA oder ein HCV-Genotyptest mindestens 12 Monate vor dem Basisbesuch (Tag 0) zusammen mit einem positiven HCV-RNA-Test

6. HCV-Genotyp 1, 4, 5 oder 6
7. Die Verwendung eines Anti-HCV-positiven Spenders ist für Teilnehmer zulässig, die zum Zeitpunkt der Transplantation nachweisbare HCV-RNA aufweisen.
8. Die Verwendung eines HIV+-Spenders ist zulässig, wenn der Teilnehmer an der Transplantationsstelle in ein vom IRB genehmigtes HOPE Act-Protokoll eingeschrieben ist. Wenn der HIV+-Spender ebenfalls mit HCV koinfiziert ist, muss der Empfänger zum Zeitpunkt der Transplantation über nachweisbare HCV-RNA verfügen.
9. Kann effektiv mit dem Ermittler und anderen Mitarbeitern des Zentrums kommunizieren.
10. Bereit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und die Studienbeschränkungen und -anforderungen einzuhalten.
11. Bereitschaft, gespeicherte Blut- oder Gewebeproben künftig für die Untersuchung von Lebererkrankungen und Immunfunktionen zu verwenden.
12. Bereitschaft, die Durchführung einer HLA-Typisierung zuzulassen.
13. Halten Sie ein Transplantationsteam für die gesamte primäre und transplantationsbezogene Versorgung bereit.
14. Falls noch keine Transplantation erfolgt: voraussichtlich mindestens 12 Wochen vor der Transplantation, um den Behandlungsverlauf abzuschließen.
15. Falls noch nicht transplantiert: Muss über ein vorheriges Standard-Leberstadium im Einklang mit F4 verfügen.
16. Falls noch nicht transplantiert: Patienten mit HCC vor LT müssen zum Zeitpunkt der Einschreibung die Milan-Kriterien erfüllen, um teilnahmeberechtigt zu sein
17. Nach einer Lebertransplantation muss seit der Transplantation mindestens 1 Monat vergangen sein, bevor mit der Behandlung begonnen werden kann.
18. Nach einer Lebertransplantation muss das Stadieneinteilung der Lebererkrankung innerhalb des vorangegangenen Jahres anhand von Standardbehandlungsmethoden für das Stadieneinteilung der Leber dokumentiert werden

Ausschlusskriterien

1. Positives HBsAg beim Screening.
2. Vorgeschichte einer anderen klinisch aktiven chronischen Lebererkrankung (z. B. Hämochromatose, Autoimmunhepatitis, Morbus Wilson, >=1 Antitrypsinmangel, alkoholische Lebererkrankung und Toxinexposition).
3. Zur Hepatitis-Behandlung wird eine Behandlung mit nicht zugelassenen pflanzlichen/natürlichen Heilmitteln empfohlen, wie z. B. Mariendistel, Johanniskraut oder Katzenkralle, innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Behandlung
4. Behandlung mit IFN, RBV, Telaprevir oder Boceprevir oder einem anderen zugelassenen oder experimentellen Medikament mit bekannter Anti-HCV-Aktivität innerhalb eines Monats vor dem Screening-Datum
5. Jegliche vorherige Exposition gegenüber einem HCV-NS5a-spezifischen Inhibitor
6. Eine persönliche Vorgeschichte oder ein Verwandter ersten Grades mit einer Vorgeschichte von Torsade de pointes.

7. Abnormale hämatologische und biochemische Parameter, einschließlich:

   1. Hämoglobin < 8 g/dl
   2. Geschätzte GFR, berechnet nach der CKD-EPI-Gleichung, <30 ml/min/pro 1,73 m2
   3. Natrium <120 mmol/L
8. Vorgeschichte einer größeren Organtransplantation außer Leber- oder Nierentransplantation.
9. Schwierigkeiten bei der Blutentnahme/schlechter venöser Zugang für eine Aderlass, wodurch die Entnahme der für die Studie erforderlichen Proben verhindert werden würde
10. Infektion, die zum Zeitpunkt des Screenings systemische Antibiotika erfordert
11. Aktiver oder neuerer Drogen- oder Alkoholmissbrauch in der Vorgeschichte (≤ 6 Monate).
12. Magen-Darm-Störung oder postoperativer Zustand, der die Aufnahme des Studienmedikaments beeinträchtigen könnte.
13. Spende oder Verlust von mehr als 400 ml Blut innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Dosisverabreichung.
14. Alle Medikamente, die innerhalb von 28 Tagen vor dem Besuch am Tag 0 verboten sind (siehe Tabelle 2 in Abschnitt 8.11) und wahrscheinlich während des Studienbehandlungszeitraums erforderlich sind
15. Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Arzneimittelallergie gegen Nukleosid-/Nukleotidanaloga.
16. Anamnese oder aktuelle Hinweise auf psychiatrische Erkrankungen, endokrine, immunologische Störungen, Lungen-, Herzerkrankungen, Anfallsleiden, Krebs oder andere Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten für die Studie ungeeignet machen. Chronische Erkrankungen, insbesondere wenn sie mit Medikamenten behandelt werden (z. B. Bluthochdruck), müssen zum Zeitpunkt des Screenings stabil sein. Innerhalb von 28 Tagen vor der Studie sollten keine neuen Therapien begonnen werden, die die Beurteilung der Sicherheit des Studienmedikaments verfälschen könnten.
17. Teilnahme an einer klinischen Studie (außer einem vom IRB genehmigten HOPE Act-Protokoll, bei dem ein HIV-positiver Spender zum Einsatz kommt), bei der innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosisverabreichung ein Prüfpräparat, Biologikum oder Gerät eingegangen ist.
18. Schwangere/stillende Frauen