Roll av sympatisk överaktivitet och angiotensin II vid PTSD och CV (ANG-P)

Mer än 2 000 000 soldater har utplacerats till Irak och Afghanistan under det senaste decenniet som en del av Operation Enduring Freedom/ Operation Iraqi Freedom/ Operation New Dawn (OEF/OIF/OND), och de återvänder med höga frekvenser av posttraumatiskt stressyndrom ( PTSD). Prevalensen av PTSD hos OEF/OIF/OND-veteraner uppskattas till cirka 11,5-19,9 % efter utplaceringen, med prevalensfrekvenser på 12,1 % och 30,9 % hos äldre veteraner från Gulfkriget respektive Vietnameran. PTSD är också vanligt i den allmänna befolkningen, eftersom 7 % av USA:s befolkning kommer att uppfylla de diagnostiska kriterierna för PTSD under sin livstid. Med dessa omfattande och pågående konflikter, och den enorma skadliga mentala hälsan och socioekonomiska effekterna av PTSD, är forskning för att förstå och behandla alla aspekter av PTSD mycket viktig.

En mindre erkänd men mycket signifikant konsekvens av PTSD är en ökad risk för högt blodtryck, kardiovaskulär (CV) sjukdom och dess riskfaktorer. En mekanism som troligen ligger bakom ökad CV-risk vid PTSD är kronisk överaktivering av det sympatiska nervsystemet (SNS). SNS-överaktivitet leder till ökad CV-risk genom att öka blodtrycket (BP), och även via BP-oberoende effekter inklusive vaskulär inflammation, insulinresistens och myokardfibros.

Kronisk inflammation är sannolikt en nyckelbov som bidrar till SNS-överaktivering och avtrubbad baroreflexkänslighet (BRS) vid PTSD. I mål 1 av denna studie kommer forskarna att fastställa att människor med PTSD har kronisk överaktivering av muskelsympatisk nervaktivitet (MSNA), trubbig BRS och förhöjd inflammation både i vila och under psykisk stress.

Förutom kronisk inflammation är traumarelaterad stress känd för att aktivera renin-angiotensinsystemet (RAS) vilket leder till högre hjärnangiotensin II (ATII) som är en viktig mediator av hjärninflammation och har en direkt sympatoexcitatorisk effekt. Tidigare studier på både djur och människor med en mängd olika kroniska sjukdomar som fetma, hjärtsvikt och kronisk njursjukdom har visat att blockering av ATII-receptorn med angiotensinreceptorblockerare (ARB) minskar SNS-aktiviteten och förbättrar BRS. I vilken utsträckning ARB-behandling påverkar SNS-aktivering, BRS och inflammation hos PTSD-patienter är fortfarande okänd. För närvarande ordineras ofta perifera sympatolytika såsom β-blockerare och α-blockerare för PTSD-symtom; emellertid kompliceras behandlingen ofta av biverkningar inklusive hypotoni, ortostas, trötthet och erektil dysfunktion. Dessutom orsakar dessa perifera sympatolytika en reflexökning i central sympatisk produktion, vilket framgår av ökad MSNA; därför kan dessa mediciner faktiskt bidra till ökad CV-risk vid PTSD. Till skillnad från perifera sympatolytika tolereras losartan väl, utan metabola biverkningar, och minskar central SNS-aktivering som har potential att påverka framtida CV-risk.

Studiemål 2 utvärderar den kliniska nyttan av losartanbehandling på autonom kontroll hos människor med PTSD.

Vagal nervstimulering har visat sig i både djur- och humanstudier för att säkert och effektivt minska sympatisk aktivitet och inflammation. tVNS är en icke-invasiv metod som innebär att en enhet placeras över huden som ligger över vagusnerven på halsen. Enheten avger mild elektrisk stimulering med hjälp av transkutan elektrisk nervstimuleringsenhet (TENS). Tidigare studier har visat att transkutan vagusnervstimulering på ett säkert och effektivt sätt minskade muskelsympatisk nervaktivitet hos friska människor och förbättrad hjärtfrekvensvariabilitet, vilket tyder på en minskning av aktiviteten i det sympatiska nervsystemet (SNS) och en förändring av den autonoma hjärtats funktion mot parasympatisk (PNS) övervikt. En annan studie fann att tVNS akut förbättrade hjärtbaroreflexkänsligheten. Eftersom PTSD-patienter har hög SNS, låg PNS-aktivitet och nedsatt baroreflex-känslighet, kan tVNS vara en säker och icke-invasiv metod för att förbättra den autonoma funktionen hos denna patientpopulation. Forskarna ska testa om tVNS leder till både en akut och varaktig förbättring av SNS-funktionen vid PTSD.