Papel da hiperatividade simpática e da angiotensina II no TEPT e CV (ANG-P)

Mais de 2.000.000 de soldados foram enviados para o Iraque e Afeganistão na última década como parte da Operação Enduring Freedom/ Operation Iraqi Freedom/ Operation New Dawn (OEF/OIF/OND), e estão retornando com altas taxas de transtorno de estresse pós-traumático ( TEPT). A prevalência de TEPT em veteranos OEF/OIF/OND é estimada em cerca de 11,5-19,9% após a implantação, com taxas de prevalência de 12,1% e 30,9% em veteranos mais velhos da Guerra do Golfo e da era do Vietnã, respectivamente. O TEPT também é comum na população em geral, já que 7% da população dos EUA atenderá aos critérios de diagnóstico para TEPT ao longo da vida. Com esses conflitos extensos e contínuos e o tremendo impacto deletério para a saúde mental e socioeconômico do TEPT, a pesquisa para entender e tratar todos os aspectos do TEPT é de vital importância.

Uma consequência menos reconhecida, mas altamente significativa, do TEPT é um risco aumentado de hipertensão, doença cardiovascular (CV) e seus fatores de risco. Um mecanismo provavelmente subjacente ao aumento do risco CV no TEPT é a superativação crônica do sistema nervoso simpático (SNS). A hiperatividade do SNS leva ao aumento do risco cardiovascular por aumentar a pressão arterial (PA) e também por meio de efeitos independentes da PA, incluindo inflamação vascular, resistência à insulina e fibrose miocárdica.

A inflamação crônica é provavelmente um dos principais culpados que contribuem para a superativação do SNS e sensibilidade barorreflexa embotada (BRS) no TEPT. No Objetivo 1 deste estudo, os pesquisadores verificarão que os humanos com PTSD têm superativação crônica da atividade nervosa simpática muscular (MSNA), BRS atenuado e inflamação elevada tanto em repouso quanto durante o estresse mental.

Além da inflamação crônica, sabe-se que o estresse relacionado ao trauma ativa o sistema renina-angiotensina (RAS), levando a um aumento da angiotensina cerebral II (ATII), que é um importante mediador da inflamação cerebral e tem um efeito simpatoexcitatório direto. Estudos anteriores em animais e humanos com uma variedade de doenças crônicas, como obesidade, insuficiência cardíaca e doença renal crônica, mostraram que o bloqueio do receptor ATII usando bloqueadores dos receptores de angiotensina (ARBs) reduz a atividade do SNS e melhora a SBR. A extensão em que o tratamento ARB influencia a ativação do SNS, SBR e inflamação em pacientes com TEPT permanece desconhecida. Atualmente, os simpaticolíticos periféricos, como β-bloqueadores e α-bloqueadores, são frequentemente prescritos para sintomas de TEPT; no entanto, o tratamento é muitas vezes complicado por efeitos adversos, incluindo hipotensão, ortostase, fadiga e disfunção erétil. Além disso, esses simpaticolíticos periféricos causam um aumento reflexo na produção simpática central, conforme evidenciado pelo aumento da ANSM; portanto, esses medicamentos podem, na verdade, contribuir para aumentar o risco CV no TEPT. Ao contrário dos simpaticolíticos periféricos, a losartana é bem tolerada, sem efeitos colaterais metabólicos e reduz a ativação do SNS central, que tem potencial para impactar o risco CV futuro.

O objetivo do estudo 2 avalia a utilidade clínica do tratamento com losartana no controle autonômico em humanos com TEPT.

A estimulação do nervo vago demonstrou em estudos com animais e humanos reduzir com segurança e eficácia a atividade simpática e a inflamação. tVNS é um método não invasivo que envolve a colocação de um dispositivo sobre a pele que recobre o nervo vago no pescoço. O dispositivo fornece estimulação elétrica leve, usando uma unidade de estimulação elétrica nervosa transcutânea (TENS). Estudos anteriores mostraramb que a estimulação transcutânea do nervo vago reduziu com segurança e eficácia a atividade nervosa simpática muscular em humanos saudáveis ​​e melhorou a variabilidade da frequência cardíaca, indicando uma diminuição na atividade do sistema nervoso simpático (SNS) e uma mudança na função autonômica cardíaca para parassimpática (PNS). predomínio. Outro estudo descobriu que o tVNS melhorou agudamente a sensibilidade do barorreflexo cardíaco. Como os pacientes com TEPT têm SNS alto, baixa atividade do SNP e sensibilidade barorreflexa prejudicada, o tVNS pode ser um método seguro e não invasivo de melhorar a função autonômica nessa população de pacientes. Os pesquisadores testarão se o tVNS leva a uma melhora aguda e sustentada na função do SNS no TEPT.