Ruolo dell'iperattività simpatica e dell'angiotensina II in PTSD e CV (ANG-P)

Più di 2.000.000 di soldati sono stati dispiegati in Iraq e in Afghanistan nell'ultimo decennio come parte dell'Operazione Enduring Freedom/Operazione Iraqi Freedom/Operazione New Dawn (OEF/OIF/OND) e stanno tornando con alti tassi di disturbo da stress post-traumatico ( disturbo da stress post-traumatico). La prevalenza di PTSD nei veterani OEF/OIF/OND è stimata intorno all'11,5-19,9% dopo il dispiegamento, con tassi di prevalenza rispettivamente del 12,1% e del 30,9% nei veterani più anziani dell'era della Guerra del Golfo e del Vietnam. Il disturbo da stress post-traumatico è comune anche nella popolazione generale, poiché il 7% della popolazione statunitense soddisferà i criteri diagnostici per il disturbo da stress post-traumatico nel corso della vita. Con questi conflitti estesi e in corso e il tremendo impatto socioeconomico e deleterio sulla salute mentale del disturbo da stress post-traumatico, la ricerca per comprendere e trattare tutti gli aspetti del disturbo da stress post-traumatico è di vitale importanza.

Una conseguenza meno riconosciuta ma altamente significativa del disturbo da stress post-traumatico è un aumento del rischio di ipertensione, malattie cardiovascolari (CV) e dei suoi fattori di rischio. Un meccanismo probabilmente alla base dell'aumento del rischio CV nel PTSD è l'iperattivazione cronica del sistema nervoso simpatico (SNS). L'iperattività del SNS porta ad un aumento del rischio CV aumentando la pressione sanguigna (BP) e anche tramite effetti indipendenti dalla BP tra cui infiammazione vascolare, insulino-resistenza e fibrosi miocardica.

L'infiammazione cronica è probabilmente un colpevole chiave che contribuisce all'iperattivazione del SNS e all'attenuazione della sensibilità baroriflessa (BRS) nel disturbo da stress post-traumatico. Nell'Obiettivo 1 di questo studio, i ricercatori accerteranno che gli esseri umani con PTSD hanno un'iperattivazione cronica dell'attività del nervo simpatico muscolare (MSNA), BRS attenuato e un'infiammazione elevata sia a riposo che durante lo stress mentale.

Oltre all'infiammazione cronica, è noto che lo stress correlato al trauma attiva il sistema renina-angiotensina (RAS) portando ad un aumento dell'angiotensina II cerebrale (ATII) che è un importante mediatore dell'infiammazione cerebrale e ha un effetto simpato-eccitatorio diretto. Precedenti studi su animali e esseri umani con una varietà di malattie croniche come obesità, insufficienza cardiaca e malattia renale cronica, hanno dimostrato che il blocco del recettore ATII mediante bloccanti del recettore dell'angiotensina (ARB) riduce l'attività del SNS e migliora la BRS. La misura in cui il trattamento con ARB influenza l'attivazione del SNS, la BRS e l'infiammazione nei pazienti con PTSD rimane sconosciuta. Attualmente, i simpaticolitici periferici come i β-bloccanti e gli α-bloccanti sono spesso prescritti per i sintomi di PTSD; tuttavia, il trattamento è spesso complicato da effetti avversi tra cui ipotensione, ortostasi, affaticamento e disfunzione erettile. Inoltre, questi simpaticolitici periferici causano un aumento riflesso dell'output simpatico centrale come evidenziato dall'aumento di MSNA; pertanto, questi farmaci possono effettivamente contribuire ad aumentare il rischio CV nel PTSD. A differenza dei simpaticolitici periferici, il losartan è ben tollerato, senza effetti collaterali metabolici, e riduce l'attivazione del sistema nervoso centrale, che ha il potenziale per avere un impatto sul futuro rischio CV.

L'obiettivo dello studio 2 valuta l'utilità clinica del trattamento con losartan sul controllo autonomico negli esseri umani con PTSD.

La stimolazione del nervo vagale ha dimostrato in studi sia sugli animali che sull'uomo di ridurre in modo sicuro ed efficace l'attività simpatica e l'infiammazione. tVNS è un metodo non invasivo che prevede il posizionamento di un dispositivo sulla pelle sovrastante il nervo vago sul collo. Il dispositivo eroga una lieve stimolazione elettrica, utilizzando un'unità di stimolazione nervosa elettrica transcutanea (TENS). Studi precedenti hanno dimostrato che la stimolazione transcutanea del nervo vagale ha ridotto in modo sicuro ed efficace l'attività del nervo simpatico muscolare negli esseri umani sani e ha migliorato la variabilità della frequenza cardiaca, indicando una diminuzione dell'attività del sistema nervoso simpatico (SNS) e uno spostamento della funzione autonomica cardiaca verso il parasimpatico (PNS) predominanza. Un altro studio ha rilevato che tVNS ha migliorato in modo acuto la sensibilità del baroriflesso cardiaco. Poiché i pazienti con disturbo da stress post-traumatico hanno un SNS elevato, una bassa attività del SNP e una ridotta sensibilità baroriflessa, il tVNS può essere un metodo sicuro e non invasivo per migliorare la funzione autonomica in questa popolazione di pazienti. I ricercatori verificheranno se il tVNS porta a un miglioramento sia acuto che sostenuto della funzione SNS nel disturbo da stress post-traumatico.