Glukokortikoid lågdosutfallet i studien av reumatoid artrit (Gloria)

Motivering: Reumatoid artrit (RA) är ett tillstånd med stor påverkan både på individen och samhället. I samband med att jämföra effektiviteten av befintliga sjukvårdsinsatser hos äldre är RA ett tillstånd som är mycket relevant för samhället eftersom det har en starkt negativ inverkan på individens livskvalitet, är särskilt frekvent hos äldre och är associerat med betydande kostnader. RA-hantering är fortfarande utmanande: det finns ett akut otillfredsställt medicinskt och samhälleligt behov av förbättrade behandlingsstrategier som är effektiva, säkra och överkomliga. Evidensbaserad information om glukokortikoid (GC) skade/nytta-balansen kommer att ha stor inverkan på RA-behandlingsstrategier och på behandlingsstrategier för de många andra inflammatoriska sjukdomar för vilka GCs övervägs. Glucocorticoid Low-dose Outcome in RheumatoId Arthritis Study (GLORIA) är ett 5-årigt projekt finansierat av Europeiska kommissionen under Horizon 2020-programmet, utformat för att möta dessa behov.

Mål: De primära målen för GLORIA-projektet är tvåfaldiga:

1. Att bedöma effektiviteten, säkerheten och kostnadseffektiviteten av lågdos GC-behandling (5 mg/dag) jämfört med placebo som ges under två år som samtidig behandling för äldre RA-patienter (≥ 65 år) i en pragmatisk randomiserad studie;
2. För att bedöma hur följsamheten av läkemedel är genom en läkemedelsförpackningslösning och testa effektiviteten hos smarta enheters teknologi för att förbättra följsamheten.

Andra mål med GLORIA-projektet är: att leverera en modell för att förutsäga resultatet för individuella patienters resultat, att skräddarsy behandlingsstrategier för äldre RA-patienter med komorbiditeter; och leverera data för att stödja:

1. bättre riktlinjer för RA-behandling hos äldre;
2. mer exakt information för äldre RA-patienter, deras läkare och forskare;
3. förbättrade strategier för försöksdesign och uppförande hos äldre.

Studiedesign: GLORIA-studien är en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad pragmatisk multicenterstudie för att bedöma effektiviteten och säkerheten av en daglig dos på 5 mg prednisolon eller matchande placebo hos äldre RA-patienter. Patienterna kommer att randomiseras i två armar: den experimentella armen (som får prednisolon 5 mg/dag) eller kontrollarmen (som får placebo). Designen efterliknar den rutinmässiga vårdmiljön: behörighetskriterierna är mycket liberala, bedömningar och procedurer är skräddarsydda för att representera standarden för vård, och samtidig antireumatisk behandling är tillåten bredvid testmedicinen med minimala begränsningar. Dessutom kommer alla patienter att ha en anordning för övervakning av vidhäftning laddad i locket på läkemedelsflaskan; efterlevnadsdata kommer att övervakas under hela försöket. Dessutom, för att testa effekten av efterlevnadspåminnelser, kommer en delstudie (en annan test) att kapslas in i huvudprövningen av GLORIA.

Delstudiedesign: Delstudien är begränsad till patienter med en smart enhet (smarttelefon, surfplatta, etc) som har genomfört minst 3 månader av huvudstudien om behandling. Den experimentella delen av delstudien kommer att få en applikation laddad på sin smarta enhet som kommunicerar med en följsamhetsövervakningsenhet laddad i locket på läkemedelsflaskan och levererar påminnelser om att förbättra följsamheten. Delstudiens kontrollarm kommer inte att ha denna ansökan och påminnelser. Delstudien har en varaktighet på tre månader.

Studiepopulation: Patienter från 65 år och äldre med RA enligt 1987 eller 2010 års klassificeringskriterier från American College of Rheumatology (ACR) och European League Against Rheumatism (EULAR), som kräver antireumatisk behandling på grund av otillräcklig sjukdomskontroll, vilket framgår av en sjukdomsaktivitetspoäng på 28 leder beräknade med erytrocytsedimentationshastighet (DAS28) ≥2,60.

Delstudiepopulation: Patienter i huvudstudien som har avslutat minst 3 månader på behandling, i besittning av och bekanta med en smart enhet.

Intervention: I denna tvåarmade kliniska prövning kommer patienter att randomiseras till antingen den experimentella armen eller kontrollarmen. Den experimentella armen kommer att få prednisolon 5 mg/dag tillsatt till befintlig antireumatisk behandling. Kontrollarmen kommer att få matchande placebo som lagts till befintlig antireumatisk behandling. Behandlingstiden är två år per patient. Därefter minskas studieläkemedlet linjärt till noll på 6 veckor genom att infoga ett ökande antal dagar utan behandling. Patienter som upplever en blossning vid den tidpunkten kan starta om öppen prednisolon efter bedömning av den behandlande reumatologen.

Saminterventioner: Som en del av standardvården kommer alla patienter att få Kalcium 500 mg/Vitamin D3 800 IE. Förutom studiemedicinen är nästan all behandling tillåten; både behandling för komorbiditeter, samt antireumatisk behandling. Detta inkluderar biologiska och icke-biologiska sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs), icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), kortvariga orala eller parentala GCs för komorbiditeter och paracetamol. Det rekommenderas dock att inte påbörja annan antireumatisk behandling (DMARD, biologisk) eller ge intraartikulära eller intramuskulära GC-injektioner, speciellt inte under de första 3 månaderna, men det är tillåtet om det kliniskt bedöms som oundvikligt. I sådana fall är föredragen administrering vid baslinjen.

Delstudieintervention: Alla patienter kommer att ha en följsamhetsövervakningsenhet laddad i locket på läkemedelsflaskan som kommer att vara utrustad med en trådlös sändare, som inte bara spårar följsamhet utan också kan kommunicera i realtid med en smart enhet hos patienten (smarttelefon, surfplatta , etc.), genom speciell programvara för att påminna patienter om tidpunkten för medicinering. I delstudien kommer patienter med en smart enhet att få en applikation laddad på sin smarta enhet som kommunicerar med följsamhetsövervakningsenheten laddad i locket på läkemedelsflaskan. Appen skickar ett påminnelsemeddelande till patienten när det är dags att ta medicinen och vid bristande efterlevnad skickar appen även ett varningsmeddelande för att informera patienten om att han eller hon har glömt att ta medicinen. Berättigade patienter kommer att randomiseras till antingen den experimentella arm som får påminnelser på sin smarta enhet, eller till kontrollarmen som inte kommer att få påminnelser, under en period av 3 månader.

Huvudstudiens slutpunkter:

• För att mäta nyttan är primära effektmått a) tecken och symtom: det tidsgenomsnittliga medelvärdet (uppskattat från linjära blandade modeller) för DAS28; b) skadeprogression: förändring från baslinjen efter 2 år totalt Sharp/van der Heijde skadepoäng av händer och framfötter röntgenbilder.
• För att mäta säkerheten är det primära effektmåttet det totala antalet patienter som upplever minst en allvarlig biverkning eller en klinisk händelse relaterad till sjukdomen eller dess behandling.
• Andra viktiga resultat är kostnadseffektivitet, kostnadseffektivitet och medicinering.

Bedömning sker med varierande intervall och omfattar sju klinikbesök och 3 bedömningar per telefon.

Arten och omfattningen av bördan och riskerna som är förknippade med deltagande, nytta och grupprelaterade relationer: GLORIA är en pragmatisk prövning, med mätningar som nästan alla ingår i standardvården, och därför finns det inga ytterligare risker förknippade med dessa mätningar. Interventionen i denna studie är dock att patienter randomiseras till antingen standardvård med lågdos GC eller standardvård utan lågdos GC under en varaktighet av två år. Det är känt att GC har starka gynnsamma effekter på sjukdomsaktivitet, av vilka patienter randomiserade till kontrollarmen (placebo) inte kan dra nytta av. Men biverkningar av GC är också kända, och patienter i den experimentella armen (prednison 5 mg/dag) kan drabbas av dem. Även om biverkningar främst uppstår när GC används i höga doser under långa tidsperioder, är det mer sannolikt att äldre drabbas av biverkningar av sjukdomen och dess behandling än yngre patienter. Äldre är dock underrepresenterade eller till och med uteslutna från många kliniska prövningar, så det är svårt att uppskatta deras risk: detta utgör grunden för prövningen. För att minska riskerna övervakas deltagarna och patienter med låg sannolikhet för nytta och patienter med hög sannolikhet för skada kommer att uteslutas från deltagande i denna studie. För att delstudien ska mäta följsamhet genom en innovativ applikation förväntas inga ytterligare risker: om applikationen verkar vara framgångsrik kan patienter som randomiserats till interventionen bara dra nytta av det eftersom det förbättrar deras följsamhet till läkemedel; om applikationen inte lyckas, för patienter som inte randomiserats till applikationen eller för patienter utan en smart enhet, förväntas ingen skillnad med den "normala" situationen, där patienter inte har tillgång till en adherence-applikation.