L'esito a basse dosi di glucocorticoidi nello studio sull'artrite reumatoide (Gloria)

Razionale: L'artrite reumatoide (RA) è una condizione con un alto impatto sia sull'individuo che sulla società. Nell'ambito della comparazione dell'efficacia degli interventi sanitari esistenti nell'anziano, l'AR è una condizione fortemente rilevante per la collettività in quanto ha un impatto fortemente negativo sulla qualità della vita dell'individuo, è particolarmente frequente nell'anziano, ed è associata con costi significativi. La gestione dell'artrite reumatoide rimane una sfida: esiste un urgente bisogno medico e sociale insoddisfatto di migliori strategie terapeutiche che siano efficaci, sicure e convenienti. Le informazioni basate sull'evidenza sul rapporto danno/beneficio dei glucocorticoidi (GC) avranno un forte impatto sulle strategie di trattamento dell'AR e sulle strategie di trattamento per molti altri disturbi infiammatori per i quali i GC sono presi in considerazione. Il Glucocorticoid Low-dose Outcome in RheumatoId Arthritis Study (GLORIA) è un progetto quinquennale finanziato dalla Commissione europea nell'ambito del programma Horizon 2020, progettato per soddisfare queste esigenze.

Obiettivo: Gli obiettivi primari del progetto GLORIA sono duplici:

1. Per valutare l'efficacia, la sicurezza e il rapporto costo-efficacia della terapia con GC a basso dosaggio (5 mg/die) rispetto al placebo somministrato per due anni come co-trattamento per pazienti anziani con AR (≥ 65 anni) in uno studio pragmatico randomizzato;
2. Per valutare l'aderenza ai farmaci di studio attraverso una soluzione di confezionamento dei farmaci e testare l'efficacia della tecnologia dei dispositivi intelligenti per migliorare l'aderenza.

Altri obiettivi del progetto GLORIA sono: fornire un modello di previsione dell'esito per l'esito del singolo paziente, per personalizzare le strategie di trattamento per i pazienti anziani affetti da AR con comorbilità; e fornire dati per supportare:

1. migliori linee guida sul trattamento dell'AR negli anziani;
2. informazioni più accurate per i pazienti anziani con AR, i loro medici e ricercatori;
3. migliori strategie per la progettazione e la condotta degli studi negli anziani.

Disegno dello studio: Lo studio GLORIA è uno studio clinico multicentrico pragmatico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per valutare l'efficacia e la sicurezza di una dose giornaliera di 5 mg di prednisolone o placebo corrispondente in pazienti anziani con AR. I pazienti saranno randomizzati in due bracci: il braccio sperimentale (che riceve prednisolone 5 mg/giorno) o il braccio di controllo (che riceve placebo). Il design emula l'impostazione della cura di routine: i criteri di ammissibilità sono molto liberali, le valutazioni e le procedure sono adattate per rappresentare lo standard di cura e il trattamento antireumatico concomitante è consentito accanto al farmaco di prova con limitazioni minime. Inoltre, tutti i pazienti avranno un dispositivo di monitoraggio dell'aderenza caricato nel tappo del flacone del farmaco; i dati di aderenza saranno monitorati durante lo studio. Inoltre, per testare l'effetto dei promemoria di aderenza, un sottostudio (un'altra prova) sarà annidato nello studio GLORIA principale.

Disegno del sottostudio: il sottostudio è limitato ai pazienti con un dispositivo intelligente (smartphone, tablet, ecc.) che hanno completato almeno 3 mesi dello studio principale sul trattamento. Il braccio sperimentale del sottostudio riceverà un'applicazione caricata sul proprio dispositivo intelligente che comunica con un dispositivo di monitoraggio dell'aderenza caricato nel tappo del flacone del farmaco e fornisce promemoria per migliorare l'aderenza. Il braccio di controllo del sottostudio non avrà questa applicazione e promemoria. Il sottostudio ha una durata di tre mesi.

Popolazione in studio: pazienti di età pari o superiore a 65 anni con AR secondo i criteri di classificazione del 1987 o del 2010 dell'American College of Rheumatology (ACR) e della European League Against Rheumatism (EULAR), che richiedono una terapia antireumatica a causa di un controllo inadeguato della malattia, come evidenziato da un punteggio di attività della malattia di 28 articolazioni calcolato con velocità di eritrosedimentazione (DAS28) ≥2,60.

Popolazione del sottostudio: pazienti nello studio principale che hanno completato almeno 3 mesi di trattamento, in possesso e familiarità con un dispositivo intelligente.

Intervento: in questo studio clinico a due bracci, i pazienti saranno randomizzati al braccio sperimentale o al braccio di controllo. Il braccio sperimentale riceverà prednisolone 5 mg/die in aggiunta al trattamento antireumatico esistente. Il braccio di controllo riceverà un placebo corrispondente aggiunto al trattamento antireumatico esistente. La durata del trattamento è di due anni per paziente. Successivamente, il farmaco in studio viene ridotto in modo lineare a zero in 6 settimane inserendo un numero crescente di giorni di non trattamento. I pazienti che sperimentano una riacutizzazione in quel momento possono riprendere il prednisolone in aperto a discrezione del reumatologo curante.

Co-interventi: come parte dello standard di cura, tutti i pazienti riceveranno calcio 500 mg/vitamina D3 800 UI. Oltre al farmaco in studio, è consentito quasi tutto il trattamento; sia il trattamento delle comorbidità, sia il trattamento antireumatico. Ciò include farmaci antireumatici modificanti la malattia biologici e non biologici (DMARD), farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), GC orali o parentali a breve termine per comorbidità e paracetamolo. Tuttavia, si consiglia di non iniziare altre terapie antireumatiche (DMARD, biologiche) o di somministrare iniezioni intrarticolari o intramuscolari di GC, soprattutto non nei primi 3 mesi, ma è consentito se giudicato clinicamente inevitabile. In tali casi, la somministrazione preferita è al basale.

Intervento del sottostudio: tutti i pazienti avranno un dispositivo di monitoraggio dell'aderenza caricato nel tappo del flacone del farmaco che sarà dotato di un trasmettitore wireless, che non solo tiene traccia dell'aderenza ma può anche comunicare in tempo reale con un dispositivo intelligente del paziente (smartphone, tablet , ecc.), attraverso un software speciale per ricordare ai pazienti il ​​momento del trattamento. Nel sottostudio, i pazienti con un dispositivo intelligente riceveranno un'applicazione caricata sul proprio dispositivo intelligente che comunica con il dispositivo di monitoraggio dell'aderenza caricato nel tappo del flacone del farmaco. L'app invia un messaggio di promemoria al paziente quando è il momento di assumere il farmaco e in caso di mancata aderenza l'app invia anche un messaggio di allerta per informare il paziente che ha dimenticato di assumere il farmaco. I pazienti idonei verranno randomizzati al braccio sperimentale che riceve promemoria sul proprio dispositivo intelligente o al braccio di controllo che non riceverà promemoria, per un periodo di 3 mesi.

Principali endpoint dello studio:

• Per misurare il beneficio, gli endpoint primari sono a) segni e sintomi: il valore medio medio nel tempo (stimato da modelli misti lineari) del DAS28; b) progressione del danno: variazione rispetto al basale dopo 2 anni nel punteggio totale del danno di Sharp/van der Heijde delle radiografie delle mani e dei piedi anteriori.
• Per misurare la sicurezza, l'endpoint primario è il numero totale di pazienti che hanno manifestato almeno un evento avverso grave o un evento clinico correlato alla malattia o alla sua terapia.
• Altri risultati importanti sono l'efficacia in termini di costi, l'utilità dei costi e l'aderenza ai farmaci.

La valutazione avviene a intervalli variabili e comprende sette visite cliniche e 3 valutazioni telefoniche.

Natura ed entità dell'onere e dei rischi associati alla partecipazione, al beneficio e alla parentela di gruppo: GLORIA è uno studio pragmatico, con misurazioni che fanno quasi tutte parte dello standard di cura, e quindi non ci sono rischi aggiuntivi associati a queste misurazioni. Tuttavia, l'intervento in questo studio prevede che i pazienti vengano randomizzati allo standard di cura con GC a basso dosaggio o allo standard di cura senza GC a basso dosaggio per una durata di due anni. È noto che i GC hanno forti effetti favorevoli sull'attività della malattia, di cui i pazienti randomizzati al braccio di controllo (placebo) non possono beneficiare. Tuttavia, sono noti anche gli effetti collaterali dei GC e i pazienti nel braccio sperimentale (prednisone 5 mg/die) potrebbero soffrirne. Sebbene gli effetti collaterali si verifichino prevalentemente quando i GC vengono utilizzati a dosi elevate per lunghi periodi di tempo, è più probabile che gli anziani soffrano degli effetti avversi della malattia e della sua terapia rispetto ai pazienti più giovani. Tuttavia, gli anziani sono sottorappresentati o addirittura esclusi da molti studi clinici, quindi è difficile stimare il loro rischio: questo costituisce il fondamento logico dello studio. Per ridurre i rischi, i partecipanti vengono monitorati e i pazienti con una bassa probabilità di beneficio e i pazienti con un'alta probabilità di danno saranno esclusi dalla partecipazione a questo studio. Per il sottostudio per misurare l'aderenza attraverso un'applicazione innovativa, non sono previsti rischi aggiuntivi: se l'applicazione sembra avere successo, i pazienti randomizzati all'intervento possono solo trarne beneficio poiché migliora la loro aderenza al farmaco; nel caso in cui la domanda non vada a buon fine, per i pazienti non randomizzati alla domanda o per i pazienti sprovvisti di smart device, non è prevista alcuna differenza rispetto alla situazione 'normale', in cui i pazienti non hanno accesso a una domanda di adesione.