Pienen glukokortikoidiannoksen tulos RheumatoId-niveltulehdustutkimuksessa (Gloria)

Perustelut: Nivelreuma (RA) on sairaus, jolla on suuri vaikutus sekä yksilöön että yhteiskuntaan. Kun verrataan olemassa olevien terveydenhuollon toimenpiteiden tehokkuutta vanhuksilla, nivelreuma on yhteisölle erittäin tärkeä tila, koska sillä on voimakkaasti negatiivinen vaikutus yksilön elämänlaatuun, se on erityisen yleistä vanhuksilla ja siihen liittyy merkittävillä kustannuksilla. Nivelreuman hallinta on edelleen haastavaa: lääketieteellisesti ja yhteiskunnallisesti tarvitaan kiireellisesti parempia hoitostrategioita, jotka ovat tehokkaita, turvallisia ja edullisia. Näyttöön perustuvalla tiedolla glukokortikoidien (GC) haittojen ja hyötyjen suhteesta on suuri vaikutus nivelreuman hoitostrategioihin ja monien muiden tulehdussairauksien hoitostrategioihin, joissa GC:tä harkitaan. Glucocorticoid Low-dose Outcome in RheumatoId Arthritis Study (GLORIA) on 5-vuotinen hanke, jota Euroopan komissio rahoittaa Horizon 2020 -ohjelmasta ja joka on suunniteltu vastaamaan näihin tarpeisiin.

Tavoite: GLORIA-projektin ensisijaisia ​​tavoitteita on kaksi:

1. Arvioida pieniannoksisen GC-hoidon (5 mg/vrk) tehokkuutta, turvallisuutta ja kustannustehokkuutta verrattuna lumelääkkeeseen, jota annettiin kahden vuoden ajan rinnakkaishoitona iäkkäille nivelreumapotilaille (≥ 65 vuotta) pragmaattisessa satunnaistetussa tutkimuksessa;
2. Arvioida lääkityksen adherenssia lääkepakkausratkaisun avulla ja testata älylaiteteknologian tehokkuutta hoitoon sitoutumisen parantamiseksi.

Muita GLORIA-projektin tavoitteita ovat: tuottaa tulosennustemalli yksittäisille potilaille, räätälöidä hoitostrategioita iäkkäille nivelreumapotilaille, joilla on muita sairauksia; ja toimita tiedot tuelle:

1. paremmat ohjeet vanhusten nivelreuman hoidosta;
2. tarkempaa tietoa iäkkäille nivelreumapotilaille, heidän lääkäreilleen ja tutkijoilleen;
3. parannetut strategiat kokeiden suunnitteluun ja suorittamiseen vanhuksilla.

Tutkimussuunnitelma: GLORIA-tutkimus on satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu käytännöllinen monikeskuskliininen tutkimus, jossa arvioidaan 5 mg:n prednisolonia tai vastaavan lumelääkkeen tehoa ja turvallisuutta iäkkäillä nivelreumapotilailla. Potilaat satunnaistetaan kahteen haaraan: kokeelliseen ryhmään (saavat prednisolonia 5 mg/vrk) tai kontrolliryhmään (saativat lumelääkettä). Suunnittelu jäljittelee rutiinihoitoasetusta: kelpoisuuskriteerit ovat erittäin liberaalit, arvioinnit ja menettelyt on räätälöity vastaamaan hoidon standardia, ja samanaikainen antireumaattinen hoito on sallittu koelääkkeen rinnalla minimaalisin rajoituksin. Lisäksi kaikilla potilailla on lääkepullon korkkiin ladattu kiinnittymistä valvova laite; sitoutumistietoja seurataan koko kokeen ajan. Lisäksi kiinnittymismuistutusten vaikutuksen testaamiseksi osatutkimus (toinen koe) sisällytetään GLORIA-pääkokeeseen.

Osatutkimuksen suunnittelu: Osatutkimus on rajoitettu potilaisiin, joilla on älylaite (älypuhelin, tabletti jne.), jotka ovat suorittaneet vähintään 3 kuukautta hoidon päätutkimuksesta. Osatutkimuksen kokeellinen osa saa älylaitteeseensa ladattavan sovelluksen, joka kommunikoi lääkepullon korkkiin ladatun kiinnittymistä tarkkailevan laitteen kanssa ja lähettää muistutuksia kiinnittymisen parantamiseksi. Alatutkimuksen kontrollihaarassa ei ole tätä sovellusta ja muistutuksia. Osatutkimuksen kesto on kolme kuukautta.

Tutkimuspopulaatio: 65-vuotiaat ja sitä vanhemmat potilaat, joilla on nivelreuma American College of Rheumatologyn (ACR) ja European League Against Rheumatism (EULAR) vuoden 1987 tai 2010 luokituskriteerien mukaan ja jotka tarvitsevat antireumaattista hoitoa riittämättömän taudinhallinnan vuoksi 28 nivelen sairauden aktiivisuuspisteet, jotka on laskettu punasolujen sedimentaationopeudella (DAS28) ≥2,60.

Alatutkimuspopulaatio: Päätutkimuksen potilaat, jotka ovat olleet hoidossa vähintään 3 kuukautta ja joilla on älylaite ja jotka tuntevat sen.

Interventio: Tässä kaksihaaraisessa kliinisessä tutkimuksessa potilaat satunnaistetaan joko koeryhmään tai kontrolliryhmään. Kokeellinen ryhmä saa prednisolonia 5 mg/vrk lisättynä olemassa olevaan reumahoitoon. Kontrolliryhmä saa vastaavaa lumelääkettä lisättynä olemassa olevaan reumahoitoon. Hoidon kesto on kaksi vuotta potilasta kohden. Myöhemmin tutkimuslääke pienennetään lineaarisesti nollaan 6 viikossa lisäämällä lisääntyviä määriä hoitamattomia päiviä. Potilaat, jotka kokevat pahenemisen tuolloin, voivat aloittaa avoimen prednisolonin käytön uudelleen hoitavan reumatologin harkinnan mukaan.

Yhteistoimenpiteet: Osana normaalia hoitoa kaikki potilaat saavat kalsiumia 500 mg/D3-vitamiini 800 IU. Tutkimuslääkityksen lisäksi lähes kaikki hoidot ovat sallittuja; sekä samanaikaisten sairauksien hoitoon että reumalääkkeisiin. Tähän sisältyvät biologiset ja ei-biologiset sairautta modifioivat reumalääkkeet (DMARD), ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet (NSAID), lyhytaikaiset suun kautta annettavat tai vanhempien GC:t rinnakkaissairauksien hoitoon ja asetaminofeeni. On kuitenkin suositeltavaa olla aloittamatta muita reumalääkkeitä (DMARD, biologinen) tai antamatta nivelensisäisiä tai lihaksensisäisiä GC-injektioita, etenkään ensimmäisten 3 kuukauden aikana, mutta se on sallittua, jos se on kliinisesti arvioitu välttämättömäksi. Tällaisissa tapauksissa edullinen anto on lähtötasolla.

Osatutkimuksen interventio: Kaikilla potilailla on lääkepullon korkkiin ladattu kiinnittymistä tarkkaileva laite, joka on varustettu langattomalla lähettimellä, joka paitsi seuraa kiinnittymistä, myös pystyy kommunikoimaan reaaliajassa potilaan älylaitteen (älypuhelin, tabletti) kanssa. jne.), erityisohjelmiston avulla, joka muistuttaa potilaita lääkityksen ajasta. Osatutkimuksessa potilaat, joilla on älylaite, saavat älylaitteelleen ladatun sovelluksen, joka kommunikoi lääkepullon korkkiin ladatun kiinnittymistä valvovan laitteen kanssa. Sovellus lähettää potilaalle muistutusviestin, kun on aika ottaa lääke ja laiminlyönnissä sovellus lähettää myös hälytysviestin, joka ilmoittaa potilaalle, että hän on unohtanut ottaa lääkkeen. Tukikelpoiset potilaat satunnaistetaan kolmeksi kuukaudeksi joko kokeelliseen ryhmään, joka saa muistutuksia älylaitteellaan, tai kontrolliryhmään, joka ei saa muistutuksia.

Tärkeimmät tutkimuksen päätepisteet:

• Hyödyn mittaamiseksi ensisijaiset päätetapahtumat ovat a) merkit ja oireet: DAS28:n aikakeskiarvoinen keskiarvo (arvioitu lineaarisista sekamalleista); b) vaurion eteneminen: muutos lähtötasosta 2 vuoden jälkeen Sharp/van der Heijden käsien ja jalkojen röntgenkuvan kokonaisvauriopisteissä.
• Turvallisuuden mittaamiseksi ensisijainen päätetapahtuma on niiden potilaiden kokonaismäärä, joilla on vähintään yksi vakava haittatapahtuma tai yksi sairauteen tai sen hoitoon liittyvä kliininen tapahtuma.
• Muita merkittäviä tuloksia ovat kustannustehokkuus, kustannushyötysuhde ja lääkkeiden noudattaminen.

Arviointi tapahtuu vaihtelevin väliajoin, ja se sisältää seitsemän klinikkakäyntiä ja 3 puhelinarviointia.

Osallistumiseen, hyötyyn ja ryhmiin liittyvien taakan ja riskien luonne ja laajuus: GLORIA on pragmaattinen kokeilu, jonka mittaukset ovat lähes kaikki osa hoidon standardia, joten näihin mittauksiin ei liity lisäriskejä. Interventio tässä tutkimuksessa on kuitenkin se, että potilaat satunnaistetaan joko tavanomaiseen hoitoon pieniannoksisella GC:llä tai tavanomaiseen hoitoon ilman pieniannoksisia GC:itä kahdeksi vuodeksi. Tiedetään, että GC:llä on vahvat suotuisat vaikutukset sairauden aktiivisuuteen, josta kontrolliryhmään (plasebo) satunnaistetut potilaat eivät voi hyötyä. Kuitenkin myös GC:iden sivuvaikutukset tunnetaan, ja kokeellisen ryhmän (prednisoni 5 mg/vrk) potilaat saattavat kärsiä niistä. Vaikka sivuvaikutuksia esiintyy pääasiassa, kun GC:tä käytetään suurina annoksina pitkiä aikoja, iäkkäät ihmiset kärsivät todennäköisemmin taudin ja sen hoidon haittavaikutuksista kuin nuoremmat potilaat. Vanhukset ovat kuitenkin aliedustettuina tai jopa jääneet pois monista kliinisistä tutkimuksista, joten heidän riskiään on vaikea arvioida: tämä on tutkimuksen perustelu. Riskien vähentämiseksi osallistujia seurataan, ja potilaat, joiden hyödyn todennäköisyys on pieni, ja potilaat, joiden todennäköisyys on suuri, suljetaan pois osallistumisesta tähän tutkimukseen. Jotta osatutkimuksessa mitataan hoitoon sitoutumista innovatiivisen sovelluksen avulla, lisäriskejä ei odoteta: jos hakemus näyttää onnistuneen, interventioon satunnaistetut potilaat voivat vain hyötyä siitä, koska se parantaa heidän lääkityksen noudattamista; jos hakemus ei onnistu, potilailla, joita ei ole satunnaistettu sovellukseen tai potilaille, joilla ei ole älylaitetta, ei odoteta eroa "normaaliin" tilanteeseen, jossa potilailla ei ole pääsyä sitoutumissovellukseen.