Результат низких доз глюкокортикоидов в исследовании ревматоидного артрита (Gloria)

Обоснование: Ревматоидный артрит (РА) является заболеванием, оказывающим сильное воздействие как на человека, так и на общество. В контексте сравнения эффективности существующих медицинских вмешательств у пожилых людей РА является состоянием, очень важным для общества, поскольку оно оказывает сильное негативное влияние на качество жизни человека, особенно часто встречается у пожилых людей и связано с со значительными затратами. Лечение РА остается сложной задачей: существует острая неудовлетворенная медицинская и социальная потребность в улучшенных стратегиях лечения, которые были бы эффективными, безопасными и доступными. Основанная на фактических данных информация о балансе пользы и вреда глюкокортикоидов (ГК) будет иметь большое влияние на стратегии лечения РА и на стратегии лечения многих других воспалительных заболеваний, для лечения которых рассматриваются ГК. Исследование низких доз глюкокортикоидов в исследовании ревматоидного артрита (GLORIA) — это 5-летний проект, финансируемый Европейской комиссией в рамках программы Horizon 2020 и предназначенный для удовлетворения этих потребностей.

Цель: Основные цели проекта GLORIA двоякие:

1. Оценить эффективность, безопасность и экономическую эффективность терапии низкими дозами ГК (5 мг/день) по сравнению с плацебо, назначаемым в течение двух лет в качестве сопутствующего лечения пожилых пациентов с РА (≥ 65 лет) в практическом рандомизированном исследовании;
2. Оценить приверженность исследуемому лечению с помощью решения для упаковки лекарств и проверить эффективность технологии интеллектуальных устройств для улучшения приверженности.

Другими целями проекта GLORIA являются: создание модели прогнозирования результатов для отдельных пациентов, разработка стратегий лечения пожилых пациентов с РА с сопутствующими заболеваниями; и доставить данные для поддержки:

1. лучшие рекомендации по лечению РА у пожилых людей;
2. более точная информация для пожилых пациентов с РА, их врачей и исследователей;
3. улучшенные стратегии разработки и проведения испытаний у пожилых людей.

Дизайн исследования: исследование GLORIA представляет собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое практическое многоцентровое клиническое исследование для оценки эффективности и безопасности преднизолона в суточной дозе 5 мг или соответствующего плацебо у пожилых пациентов с ревматоидным артритом. Пациенты будут рандомизированы в две группы: экспериментальную группу (получающую преднизолон 5 мг/день) или контрольную группу (получающую плацебо). Дизайн имитирует рутинную помощь: критерии приемлемости очень либеральны, оценки и процедуры адаптированы для представления стандарта помощи, а одновременное противоревматическое лечение разрешено наряду с исследуемым препаратом с минимальными ограничениями. Кроме того, все пациенты будут иметь устройство для контроля приверженности, вставленное в крышку флакона с лекарством; данные о приверженности будут контролироваться на протяжении всего испытания. Кроме того, для проверки эффекта напоминаний о соблюдении режима в основное исследование GLORIA будет включено подисследование (еще одно испытание).

Дизайн подисследования: Подисследование ограничено пациентами с интеллектуальным устройством (смартфон, планшет и т. д.), которые завершили не менее 3 месяцев основного исследования по лечению. Экспериментальная группа подисследования получит приложение, загруженное на их смарт-устройство, которое взаимодействует с устройством для мониторинга приверженности, загруженным в крышку флакона с лекарством, и доставляет напоминания для улучшения приверженности. У контрольной группы подисследования не будет этого приложения и напоминаний. Подисследование длится три месяца.

Исследуемая популяция: пациенты в возрасте 65 лет и старше с РА в соответствии с классификационными критериями Американского колледжа ревматологов (ACR) и Европейской антиревматической лиги (EULAR) 1987 или 2010 годов, нуждающиеся в антиревматической терапии из-за неадекватного контроля заболевания. о чем свидетельствует оценка активности заболевания 28 суставов, рассчитанная при скорости оседания эритроцитов (DAS28) ≥2,60.

Группа подисследования: пациенты в основном исследовании, прошедшие курс лечения не менее 3 месяцев, владеющие смарт-устройством и знакомые с ним.

Вмешательство: в этом двухгрупповом клиническом исследовании пациенты будут рандомизированы либо в экспериментальную, либо в контрольную группу. Экспериментальная группа будет получать преднизолон 5 мг/день в дополнение к существующему противоревматическому лечению. Контрольная группа получит соответствующее плацебо, добавленное к существующему противоревматическому лечению. Продолжительность лечения составляет два года на одного пациента. Впоследствии дозу исследуемого препарата линейно уменьшают до нуля за 6 недель, добавляя увеличивающееся количество дней без лечения. Пациенты, у которых в это время наблюдается обострение, могут возобновить прием преднизолона открытым способом по усмотрению лечащего ревматолога.

Сопутствующие вмешательства: В рамках стандартного лечения все пациенты будут получать кальций 500 мг/витамин D3 800 МЕ. Помимо исследуемого препарата разрешено почти любое лечение; как лечение сопутствующих заболеваний, так и противоревматическое лечение. Сюда входят биологические и небиологические противоревматические препараты, модифицирующие заболевание (БПВП), нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), краткосрочные пероральные или парентеральные ГК при сопутствующих заболеваниях и ацетаминофен. Тем не менее, не рекомендуется начинать другую противоревматическую терапию (БПВП, биопрепараты) или давать внутрисуставные или внутримышечные инъекции ГК, особенно в первые 3 месяца, но это разрешено, если клиническая оценка неизбежна. В таких случаях предпочтительно введение на исходном уровне.

Вмешательство в рамках дополнительного исследования: всем пациентам будет установлено устройство для мониторинга приверженности, загруженное в крышку флакона с лекарственным средством, которое будет оснащено беспроводным передатчиком, который не только отслеживает приверженность, но также может обмениваться данными в режиме реального времени со смарт-устройством пациента (смартфон, планшет). и др.), через специальное программное обеспечение для напоминания пациентам о времени приема лекарств. В подисследовании пациенты с интеллектуальным устройством получат приложение, загруженное на их интеллектуальное устройство, которое обменивается данными с устройством контроля приверженности, загруженным в крышку флакона с лекарством. Приложение отправляет пациенту напоминание, когда пора принимать лекарство, а в случае несоблюдения режима лечения приложение также отправляет предупреждающее сообщение, чтобы сообщить пациенту, что он забыл принять лекарство. Подходящие пациенты будут рандомизированы либо в экспериментальную группу, получающую напоминания на свои смарт-устройства, либо в контрольную группу, которая не будет получать напоминания в течение 3 месяцев.

Основные конечные точки исследования:

• Для измерения пользы первичными конечными точками являются: а) признаки и симптомы: усредненное по времени среднее значение (оцененное по линейным смешанным моделям) DAS28; b) прогрессирование повреждения: изменение по сравнению с исходным уровнем через 2 года общей оценки повреждений по шкале Sharp/van der Heijde на рентгенограммах кистей и передних стоп.
• Для измерения безопасности первичной конечной точкой является общее число пациентов, у которых возникло хотя бы одно серьезное нежелательное явление или одно клиническое явление, связанное с заболеванием или его терапией.
• Другими важными результатами являются рентабельность, рентабельность и приверженность лечению.

Оценка проводится через разные промежутки времени и включает семь визитов в клинику и 3 оценки по телефону.

Характер и степень бремени и рисков, связанных с участием, пользой и принадлежностью к группе: GLORIA — это практическое исследование, измерения которого почти полностью являются частью стандарта медицинской помощи, и, следовательно, дополнительные риски, связанные с этими измерениями, отсутствуют. Однако вмешательство в этом исследовании заключается в том, что пациенты рандомизируются либо для получения стандартного лечения с низкими дозами ГК, либо для стандартного лечения без низких доз ГК в течение двух лет. Известно, что ГК оказывают сильное положительное влияние на активность заболевания, от чего пациенты, рандомизированные в контрольную группу (плацебо), не могут получить пользу. Однако известны и побочные эффекты ГК, и пациенты в экспериментальной группе (преднизолон 5 мг/сут) могут страдать от них. Хотя побочные эффекты в основном возникают при использовании ГК в высоких дозах в течение длительного периода времени, пожилые люди чаще страдают от побочных эффектов заболевания и его терапии, чем молодые пациенты. Однако пожилые люди недопредставлены или даже исключены из многих клинических испытаний, поэтому трудно оценить их риск: это формирует обоснование для исследования. Чтобы снизить риски, участники находятся под наблюдением, и пациенты с низкой вероятностью пользы и пациенты с высокой вероятностью вреда будут исключены из участия в этом испытании. Для субисследования по измерению приверженности с помощью инновационного приложения не ожидается никаких дополнительных рисков: если приложение окажется успешным, пациенты, рандомизированные для участия в вмешательстве, получат от него только пользу, поскольку оно улучшит их приверженность лечению; в случае неудачи приложения для пациентов, не рандомизированных для приложения или для пациентов без интеллектуального устройства, не ожидается никакой разницы с «нормальной» ситуацией, в которой пациенты не имеют доступа к приложению соблюдения режима лечения.