类风湿性关节炎研究中低剂量糖皮质激素的结果 (Gloria)

理由：类风湿性关节炎 (RA) 是一种对个人和社会都有很大影响的疾病。 在比较老年人现有医疗保健干预措施有效性的背景下，RA 是一种与社区高度相关的疾病，因为它对个人的生活质量有强烈的负面影响，在老年人中尤为常见，并且与成本高昂。 RA 管理仍然具有挑战性：医疗和社会迫切需要改进有效、安全和负担得起的治疗策略。 基于证据的关于糖皮质激素 (GC) 危害/益处平衡的信息将对 RA 治疗策略和考虑 GC 的许多其他炎症性疾病的治疗策略产生重大影响。 类风湿性关节炎研究 (GLORIA) 中的糖皮质激素低剂量结果是一项为期 5 年的项目，由欧盟委员会根据地平线 2020 计划资助，旨在满足这些需求。

目标：GLORIA 项目的主要目标有两个：

1. 在一项实用的随机试验中评估低剂量 GC 疗法（5 毫克/天）与安慰剂相比作为老年 RA 患者（≥ 65 岁）联合治疗两年的有效性、安全性和成本效益；
2. 通过药物包装解决方案评估研究药物依从性，并测试智能设备技术提高依从性的有效性。

GLORIA 项目的其他目标是： 为个体患者结果提供结果预测模型，为患有合并症的老年 RA 患者量身定制治疗策略；并提供数据以支持：

1. 更好的老年人 RA 治疗指南；
2. 为老年 RA 患者、他们的医生和研究人员提供更准确的信息；
3. 改进老年人试验设计和实施的策略。

研究设计：GLORIA 研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的实用性多中心临床试验，旨在评估老年 RA 患者每天服用 5 毫克泼尼松龙或匹配安慰剂的有效性和安全性。 患者将被随机分为两组：实验组（接受泼尼松龙 5 毫克/天）或对照组（接受安慰剂）。 该设计模拟了常规护理设置：资格标准非常宽松，评估和程序经过量身定制以代表护理标准，并且允许在试验药物旁边同时进行抗风湿治疗，限制最小。 此外，所有患者都将在药瓶盖中装入依从性监测装置；将在整个试验过程中监测依从性数据。 此外，为了测试依从性提醒的效果，子研究（另一项试验）将嵌套在主要 GLORIA 试验中。

子研究设计：子研究仅限于使用智能设备（智能手机、平板电脑等）且已完成至少 3 个月的主要治疗研究的患者。 子研究的实验组将收到加载到其智能设备上的应用程序，该应用程序与加载到药瓶盖中的依从性监测设备进行通信，并发出提醒以提高依从性。 子研究的对照组不会有此应用程序和提醒。 子研究为期三个月。

研究人群：根据美国风湿病学会 (ACR) 和欧洲抗风湿病联盟 (EULAR) 1987 年或 2010 年分类标准，65 岁及以上的 RA 患者，由于疾病控制不充分而需要抗风湿治疗，由红细胞沉降率 (DAS28) ≥ 2.60 计算的 28 个关节的疾病活动评分证明。

子研究人群：完成至少 3 个月治疗、拥有并熟悉智能设备的主要研究患者。

干预：在这项双臂临床试验中，患者将被随机分配到实验组或对照组。 实验组将接受添加到现有抗风湿治疗中的泼尼松龙 5 mg/天。 控制臂将接受添加到现有抗风湿治疗中的匹配安慰剂。 每位患者的治疗时间为两年。 随后，通过插入增加的非治疗天数，研究药物在 6 周内以线性方式逐渐减少至零。 当时出现突发事件的患者可以根据治疗风湿病学家的判断重新开始使用开放标签泼尼松龙。

共同干预：作为护理标准的一部分，所有患者都将接受钙 500 mg/维生素 D3 800 IU。 除了研究药物外，几乎所有的治疗都是允许的；既可以治疗合并症，也可以进行抗风湿治疗。 这包括生物和非生物疾病缓解抗风湿药 (DMARD)、非甾体抗炎药 (NSAID)、针对合并症和对乙酰氨基酚的短期口服或亲代 GC。 但是，建议不要开始其他抗风湿疗法（DMARD，生物制剂）或给予关节内或肌内注射 GC，尤其是前 3 个月内，但如果临床判断为不可避免，则允许这样做。 在这种情况下，首选的管理是在基线。

子研究干预：所有患者都将在药瓶盖中装入依从性监测设备，该设备将配备无线发射器，不仅可以跟踪依从性，还可以与患者的智能设备（智能手机、平板电脑）进行实时通信等），通过专用软件提醒患者用药时间。 在子研究中，拥有智能设备的患者将收到加载在其智能设备上的应用程序，该应用程序与加载到药瓶盖中的依从性监测设备进行通信。 该应用程序会在该服药时向患者发送提醒消息，如果不遵守规定，该应用程序还会发送警报消息，告知患者他或她忘记服药了。 符合条件的患者将被随机分配到在其智能设备上接收提醒的实验组，或不接收提醒的对照组，为期 3 个月。

主要研究终点：

• 为衡量获益，主要终点是 a) 体征和症状：DAS28 的时间平均平均值（根据线性混合模型估计）； b) 损伤进展：2 年后 Sharp/van der Heijde 手和前足 X 光片总损伤评分相对于基线的变化。
• 为衡量安全性，主要终点是经历至少一次严重不良事件或一次与疾病或其治疗相关的临床事件的患者总数。
• 其他主要结果是成本效益、成本效用和药物依从性。

评估以不同的时间间隔进行，包括 7 次门诊就诊和 3 次电话评估。

与参与、获益和群体相关性相关的负担和风险的性质和程度：GLORIA 是一项务实的试验，其测量几乎都是护理标准的一部分，因此没有与这些测量相关的额外风险。 然而，该试验的干预措施是将患者随机分配到低剂量 GC 的标准护理组或无低剂量 GC 的标准护理组，为期两年。 众所周知，GCs 对疾病活动有很强的有利影响，而随机分配到对照组（安慰剂）的患者不能从中受益。 然而，GC 的副作用也是众所周知的，实验组的患者（泼尼松 5 毫克/天）可能会出现这些副作用。 虽然副作用主要发生在长时间高剂量使用 GC 时，但与年轻患者相比，老年人更容易遭受疾病及其治疗的不良影响。 然而，老年人的代表性不足甚至被排除在许多临床试验之外，因此很难估计他们的风险：这构成了试验的基本原理。 为降低风险，对参与者进行监测，受益概率低的患者和受损概率高的患者将被排除在参与本试验之外。 对于通过创新应用来衡量依从性的子研究，预计不会有额外的风险：如果应用看起来成功，则随机分配给干预的患者只能从中受益，因为它提高了他们的药物依从性；如果应用程序不成功，对于未随机分配到应用程序的患者或没有智能设备的患者，预计与“正常”情况没有区别，在“正常”情况下，患者无法访问依从性应用程序。