Wynik badania niskiej dawki glukokortykoidów w reumatoidalnym zapaleniu stawów (Gloria)

Uzasadnienie: Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest chorobą o dużym wpływie zarówno na jednostkę, jak i społeczeństwo. W kontekście porównania skuteczności istniejących interwencji zdrowotnych u osób starszych, RZS jest schorzeniem o dużym znaczeniu społecznym, ponieważ ma silnie negatywny wpływ na jakość życia jednostki, występuje szczególnie często u osób starszych i wiąże się ze znacznymi kosztami. Leczenie RZS pozostaje wyzwaniem: istnieje pilna niezaspokojona medyczna i społeczna potrzeba ulepszonych strategii leczenia, które są skuteczne, bezpieczne i niedrogie. Oparte na dowodach informacje na temat stosunku szkody do korzyści glikokortykosteroidów (GC) będą miały duży wpływ na strategie leczenia RZS oraz na strategie leczenia wielu innych zaburzeń zapalnych, w przypadku których rozważane są GC. Glucocorticoid Low-dose Outcome in Rheumatid Arthritis Study (GLORIA) to 5-letni projekt finansowany przez Komisję Europejską w ramach programu Horyzont 2020, mający na celu zaspokojenie tych potrzeb.

Cel: Główne cele projektu GLORIA są dwojakie:

1. Ocena skuteczności, bezpieczeństwa i opłacalności terapii małymi dawkami glikokortykosteroidów (5 mg/dobę) w porównaniu z placebo podawanych przez dwa lata jako leczenie skojarzone starszych pacjentów z RZS (≥ 65 lat) w pragmatycznym badaniu z randomizacją;
2. Aby ocenić przestrzeganie zaleceń dotyczących badanych leków za pomocą rozwiązania do pakowania leków i przetestować skuteczność technologii inteligentnych urządzeń w celu poprawy przestrzegania zaleceń.

Inne cele projektu GLORIA to: dostarczenie modelu przewidywania wyniku dla poszczególnych pacjentów, dostosowanie strategii leczenia dla pacjentów w podeszłym wieku z chorobami współistniejącymi; i dostarczyć dane do wsparcia:

1. lepsze wytyczne dotyczące leczenia RZS u osób starszych;
2. dokładniejsze informacje dla starszych pacjentów z RZS, ich lekarzy i badaczy;
3. ulepszone strategie projektowania i prowadzenia badań u osób starszych.

Projekt badania: Badanie GLORIA jest randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo, pragmatycznym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym mającym na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa dziennej dawki 5 mg prednizolonu lub odpowiadającego mu placebo u pacjentów w podeszłym wieku z RZS. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do dwóch ramion: ramienia eksperymentalnego (otrzymującego prednizolon w dawce 5 mg/dobę) lub ramienia kontrolnego (otrzymującego placebo). Projekt naśladuje rutynową opiekę: kryteria kwalifikacji są bardzo liberalne, oceny i procedury są dostosowane do standardu opieki, a jednoczesne leczenie przeciwreumatyczne jest dozwolone obok leku próbnego przy minimalnych ograniczeniach. Ponadto wszyscy pacjenci będą mieli urządzenie monitorujące przestrzeganie zaleceń umieszczone w nakrętce butelki z lekiem; dane dotyczące przestrzegania zaleceń będą monitorowane przez cały okres badania. Ponadto, aby przetestować efekt przypomnień o przestrzeganiu zaleceń, badanie podrzędne (kolejne badanie) zostanie zagnieżdżone w głównym badaniu GLORIA.

Projekt badania dodatkowego: Badanie dodatkowe jest ograniczone do pacjentów posiadających inteligentne urządzenie (smartfon, tablet itp.), którzy ukończyli co najmniej 3-miesięczne badanie główne dotyczące leczenia. Eksperymentalna część grupy otrzyma aplikację załadowaną na ich inteligentne urządzenie, która komunikuje się z urządzeniem monitorującym przestrzeganie zaleceń umieszczonym w nakrętce butelki z lekiem i dostarcza przypomnienia o konieczności poprawy przestrzegania zaleceń. Ramię kontrolne badania podrzędnego nie będzie miało tej aplikacji i przypomnień. Podbadanie trwa trzy miesiące.

Populacja badana: Pacjenci w wieku 65 lat i starsi z RZS według kryteriów klasyfikacyjnych American College of Rheumatology (ACR) i European League Against Rheumatism (EULAR) z 1987 lub 2010 roku, wymagający leczenia przeciwreumatycznego z powodu niewystarczającej kontroli choroby, o czym świadczy ocena aktywności choroby 28 stawów obliczona przy współczynniku opadania krwinek czerwonych (DAS28) ≥2,60.

Populacja badania podrzędnego: pacjenci w badaniu głównym, którzy ukończyli leczenie przez co najmniej 3 miesiące, posiadający i zaznajomieni z urządzeniem inteligentnym.

Interwencja: W tym dwuramiennym badaniu klinicznym pacjenci zostaną losowo przydzieleni do ramienia eksperymentalnego lub kontrolnego. Grupa eksperymentalna będzie otrzymywać prednizolon w dawce 5 mg/dobę jako dodatek do istniejącego leczenia przeciwreumatycznego. Ramię kontrolne otrzyma pasujące placebo dodane do istniejącego leczenia przeciwreumatycznego. Czas trwania leczenia wynosi dwa lata na pacjenta. Następnie badany lek zmniejsza się w sposób liniowy do zera w ciągu 6 tygodni przez wstawienie rosnącej liczby dni bez leczenia. Pacjenci doświadczający zaostrzenia w tym czasie mogą wznowić leczenie prednizolonem metodą otwartej próby według uznania leczącego reumatologa.

Interwencje uzupełniające: W ramach standardowej opieki wszyscy pacjenci otrzymają 500 mg wapnia/witaminę D3 800 j.m. Poza badanym lekiem dozwolone jest prawie całe leczenie; zarówno leczenie chorób współistniejących, jak i leczenie przeciwreumatyczne. Obejmuje to biologiczne i niebiologiczne leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby (DMARD), niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), krótkoterminowe doustne lub rodzicielskie GKS na choroby współistniejące i acetaminofen. Nie zaleca się jednak rozpoczynania innej terapii przeciwreumatycznej (DMARD, biologicznej) ani podawania dostawowych lub domięśniowych iniekcji GKS, zwłaszcza w ciągu pierwszych 3 miesięcy, ale jest to dozwolone, jeśli klinicznie uzna się to za nieuniknione. W takich przypadkach preferowane jest podawanie na linii podstawowej.

Interwencja w badaniu dodatkowym: Wszyscy pacjenci będą mieli urządzenie monitorujące przestrzeganie zaleceń umieszczone w nakrętce butelki z lekiem, które będzie wyposażone w bezprzewodowy nadajnik, który nie tylko śledzi przestrzeganie zaleceń, ale może również komunikować się w czasie rzeczywistym z inteligentnym urządzeniem pacjenta (smartfon, tablet itp.), poprzez specjalne oprogramowanie przypominające pacjentom o czasie przyjmowania leków. W badaniu podrzędnym pacjenci z urządzeniem inteligentnym otrzymają aplikację załadowaną na ich urządzenie inteligentne, która komunikuje się z urządzeniem monitorującym przestrzeganie zaleceń umieszczonym w nakrętce butelki z lekiem. Aplikacja wysyła pacjentowi wiadomość z przypomnieniem, kiedy nadszedł czas na przyjęcie leku, aw przypadku nieprzestrzegania zaleceń aplikacja wysyła również wiadomość ostrzegawczą, aby poinformować pacjenta, że ​​zapomniał wziąć lek. Kwalifikujący się pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy eksperymentalnej, która otrzymuje przypomnienia na swoim urządzeniu inteligentnym, lub do grupy kontrolnej, która nie będzie otrzymywać przypomnień, przez okres 3 miesięcy.

Główne punkty końcowe badania:

• Aby zmierzyć korzyści, głównymi punktami końcowymi są: a) objawy przedmiotowe i podmiotowe: uśredniona w czasie wartość średnia (oszacowana na podstawie liniowych modeli mieszanych) DAS28; b) progresja uszkodzeń: zmiana w stosunku do wartości wyjściowej po 2 latach całkowitej punktacji obrażeń Sharp/van der Heijde na radiogramach dłoni i przednich stóp.
• Aby zmierzyć bezpieczeństwo, pierwszorzędowym punktem końcowym jest całkowita liczba pacjentów, u których wystąpiło co najmniej jedno poważne zdarzenie niepożądane lub jedno zdarzenie kliniczne związane z chorobą lub jej terapią.
• Inne ważne wyniki to efektywność kosztowa, użyteczność kosztowa i przestrzeganie zaleceń lekarskich.

Ocena odbywa się w różnych odstępach czasu i obejmuje siedem wizyt w klinice i 3 oceny przez telefon.

Charakter i zakres obciążenia i ryzyka związanego z uczestnictwem, korzyściami i powiązaniem z grupą: GLORIA jest badaniem pragmatycznym, z pomiarami, które prawie w całości stanowią część standardu opieki, a zatem nie ma dodatkowego ryzyka związanego z tymi pomiarami. Jednak interwencja w tym badaniu polega na tym, że pacjenci są losowo przydzielani do standardowej opieki z niskimi dawkami GKS lub standardowej opieki bez niskich dawek GKS przez okres dwóch lat. Wiadomo, że GC mają silnie korzystny wpływ na aktywność choroby, z czego nie mogą skorzystać pacjenci przydzieleni losowo do ramienia kontrolnego (placebo). Jednak skutki uboczne GC są również znane i mogą na nie cierpieć pacjenci w ramieniu eksperymentalnym (prednizon 5 mg/dobę). Chociaż działania niepożądane występują głównie w przypadku stosowania GC w dużych dawkach przez długi czas, osoby starsze są bardziej narażone na skutki uboczne choroby i jej leczenia niż młodsi pacjenci. Jednak osoby starsze są niedostatecznie reprezentowane lub nawet wykluczone z wielu badań klinicznych, więc trudno jest oszacować ich ryzyko: to stanowi uzasadnienie dla badania. Aby zmniejszyć ryzyko, uczestnicy są monitorowani, a pacjenci z niskim prawdopodobieństwem korzyści i pacjenci z wysokim prawdopodobieństwem szkody zostaną wykluczeni z udziału w tym badaniu. W przypadku badania częściowego mającego na celu pomiar przestrzegania zaleceń za pomocą innowacyjnej aplikacji nie przewiduje się żadnych dodatkowych zagrożeń: jeśli aplikacja okaże się skuteczna, pacjenci przydzieleni losowo do interwencji mogą z niej skorzystać tylko dlatego, że poprawia to ich przestrzeganie zaleceń lekarskich; w przypadku niepowodzenia aplikacji, w przypadku pacjentów, którzy nie zostali zrandomizowani do aplikacji lub pacjentów bez inteligentnego urządzenia, nie oczekuje się żadnej różnicy w stosunku do „normalnej” sytuacji, w której pacjenci nie mają dostępu do aplikacji dotyczącej przestrzegania zaleceń.