Das Glukokortikoid-Niedrigdosis-Ergebnis in der Rheumatoid-Arthritis-Studie (Gloria)

Begründung: Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine Erkrankung mit erheblichen Auswirkungen sowohl auf den Einzelnen als auch auf die Gesellschaft. Im Zusammenhang mit dem Vergleich der Wirksamkeit bestehender medizinischer Interventionen bei älteren Menschen ist RA eine Erkrankung, die für die Gemeinschaft von hoher Relevanz ist, da sie die Lebensqualität des Einzelnen stark negativ beeinflusst, bei älteren Menschen besonders häufig auftritt und assoziiert ist mit erheblichen Kosten. Das RA-Management bleibt eine Herausforderung: Es besteht ein dringender ungedeckter medizinischer und gesellschaftlicher Bedarf an verbesserten Behandlungsstrategien, die wirksam, sicher und erschwinglich sind. Evidenzbasierte Informationen zum Schaden-Nutzen-Verhältnis von Glukokortikoiden (GC) werden einen großen Einfluss auf die Behandlungsstrategien für RA und auf die Behandlungsstrategien für die vielen anderen entzündlichen Erkrankungen haben, für die GC in Betracht gezogen werden. Die Glucocorticoid Low-dose Outcome in RheumatoId Arthritis Study (GLORIA) ist ein 5-Jahres-Projekt, das von der Europäischen Kommission im Rahmen des Horizont-2020-Programms finanziert wird und darauf ausgerichtet ist, diesen Bedarf zu decken.

Ziel: Die Hauptziele des GLORIA-Projekts sind zweierlei:

1. Bewertung der Wirksamkeit, Sicherheit und Kosteneffizienz einer niedrig dosierten GC-Therapie (5 mg/Tag) im Vergleich zu einem Placebo, das zwei Jahre lang als Begleitbehandlung für ältere RA-Patienten (≥ 65 Jahre) in einer pragmatischen randomisierten Studie gegeben wurde;
2. Bewertung der Studienmedikationsadhärenz durch eine Medikamentenverpackungslösung und Prüfung der Wirksamkeit der Smart-Device-Technologie zur Verbesserung der Adhärenz.

Weitere Ziele des GLORIA-Projekts sind: Bereitstellung eines Ergebnisvorhersagemodells für individuelle Patientenergebnisse, maßgeschneiderte Behandlungsstrategien für ältere RA-Patienten mit Komorbiditäten; und Daten zur Unterstützung liefern:

1. bessere Richtlinien zur RA-Behandlung bei älteren Menschen;
2. genauere Informationen für ältere RA-Patienten, ihre Ärzte und Forscher;
3. verbesserte Strategien für Studiendesign und -durchführung bei älteren Menschen.

Studiendesign: Die GLORIA-Studie ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, pragmatische, multizentrische klinische Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit einer täglichen Dosis von 5 mg Prednisolon oder eines entsprechenden Placebos bei älteren RA-Patienten. Die Patienten werden randomisiert in zwei Arme eingeteilt: den Versuchsarm (mit Prednisolon 5 mg/Tag) oder den Kontrollarm (mit Placebo). Das Design emuliert die Routineversorgung: Die Auswahlkriterien sind sehr liberal, Bewertungen und Verfahren sind auf den Behandlungsstandard zugeschnitten, und eine gleichzeitige antirheumatische Behandlung ist neben der Studienmedikation mit minimalen Einschränkungen zulässig. Darüber hinaus wird bei allen Patienten ein Adhärenzüberwachungsgerät in die Kappe der Medikamentenflasche geladen; Die Adhärenzdaten werden während der gesamten Studie überwacht. Um die Wirkung von Adhärenzerinnerungen zu testen, wird außerdem eine Unterstudie (eine weitere Studie) in die GLORIA-Hauptstudie eingebettet.

Design der Teilstudie: Die Teilstudie ist auf Patienten mit einem Smart Device (Smartphone, Tablet usw.) beschränkt, die mindestens 3 Monate der Hauptstudie zur Behandlung abgeschlossen haben. Der experimentelle Arm der Teilstudie erhält eine Anwendung, die auf sein Smart Device geladen wird, die mit einem in den Deckel der Medikamentenflasche geladenen Adhärenzüberwachungsgerät kommuniziert und Erinnerungen zur Verbesserung der Adhärenz liefert. Der Kontrollarm der Teilstudie hat diese Anwendung und Erinnerungen nicht. Das Teilstudium hat eine Dauer von drei Monaten.

Studienpopulation: Patienten im Alter von 65 Jahren und älter mit RA gemäß den Klassifikationskriterien von 1987 oder 2010 des American College of Rheumatology (ACR) und der European League Against Rheumatism (EULAR), die wegen unzureichender Krankheitskontrolle eine antirheumatische Therapie benötigen, wie durch einen Krankheitsaktivitäts-Score von 28 Gelenken belegt, berechnet mit einer Erythrozytensedimentationsrate (DAS28) ≥2,60.

Teilstudienpopulation: Patienten in der Hauptstudie, die mindestens 3 Monate lang behandelt wurden, ein Smart Device besitzen und damit vertraut sind.

Intervention: In dieser zweiarmigen klinischen Studie werden die Patienten entweder dem Versuchsarm oder dem Kontrollarm randomisiert. Der experimentelle Arm erhält Prednisolon 5 mg/Tag zusätzlich zu einer bestehenden antirheumatischen Behandlung. Der Kontrollarm erhält zusätzlich zur bestehenden antirheumatischen Behandlung ein passendes Placebo. Die Behandlungsdauer beträgt zwei Jahre pro Patient. Anschließend wird das Studienmedikament in 6 Wochen linear auf null reduziert, indem eine zunehmende Anzahl von Tagen ohne Behandlung eingefügt wird. Patienten, bei denen zu diesem Zeitpunkt ein Schub auftritt, können nach Ermessen des behandelnden Rheumatologen die Behandlung mit unverblindetem Prednisolon wieder aufnehmen.

Co-Interventionen: Als Teil der Standardbehandlung erhalten alle Patienten Calcium 500 mg/Vitamin D3 800 IE. Abgesehen von der Studienmedikation sind fast alle Behandlungen erlaubt; sowohl die Behandlung von Komorbiditäten als auch die antirheumatische Behandlung. Dazu gehören biologische und nichtbiologische krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs), nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs), kurzfristige orale oder parenterale GCs für Komorbiditäten und Paracetamol. Es wird jedoch empfohlen, keine andere antirheumatische Therapie (DMARD, biologisch) zu beginnen oder intraartikuläre oder intramuskuläre GC-Injektionen zu verabreichen, insbesondere nicht in den ersten 3 Monaten, aber es ist erlaubt, wenn es klinisch unvermeidlich ist. In solchen Fällen ist die bevorzugte Verabreichung zu Beginn der Behandlung.

Intervention in der Teilstudie: Alle Patienten haben ein Adhärenzüberwachungsgerät, das in den Deckel der Medikamentenflasche geladen wird und mit einem drahtlosen Sender ausgestattet ist, der nicht nur die Adhärenz verfolgt, sondern auch in Echtzeit mit einem Smart Device des Patienten (Smartphone, Tablet) kommunizieren kann , etc.), durch spezielle Software, um Patienten an den Zeitpunkt der Medikation zu erinnern. In der Teilstudie erhalten Patienten mit einem Smart Device eine auf ihr Smart Device geladene Anwendung, die mit dem in der Kappe der Medikamentenflasche geladenen Adhärenzüberwachungsgerät kommuniziert. Die App sendet eine Erinnerungsnachricht an den Patienten, wenn es Zeit ist, das Medikament einzunehmen, und im Falle einer Nichteinhaltung sendet die App auch eine Warnmeldung, um den Patienten darüber zu informieren, dass er oder sie vergessen hat, das Medikament einzunehmen. Geeignete Patienten werden für einen Zeitraum von 3 Monaten entweder dem Versuchsarm zugeteilt, der Erinnerungen auf ihrem Smart Device erhält, oder dem Kontrollarm, der keine Erinnerungen erhält.

Hauptstudienendpunkte:

• Um den Nutzen zu messen, sind primäre Endpunkte a) Anzeichen und Symptome: der zeitlich gemittelte Mittelwert (geschätzt aus linearen gemischten Modellen) des DAS28; b) Schadensprogression: Veränderung gegenüber dem Ausgangswert nach 2 Jahren im gesamten Sharp/van-der-Heijde-Schadens-Score von Händen und Vorderfüßen im Röntgenbild.
• Zur Messung der Sicherheit ist der primäre Endpunkt die Gesamtzahl der Patienten, bei denen mindestens ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis oder ein klinisches Ereignis im Zusammenhang mit der Krankheit oder ihrer Therapie aufgetreten ist.
• Andere wichtige Ergebnisse sind Kosteneffizienz, Kostennutzen und Medikamenteneinhaltung.

Die Beurteilung erfolgt in unterschiedlichen Abständen und umfasst sieben Klinikbesuche und drei telefonische Beurteilungen.

Art und Ausmaß der Belastungen und Risiken im Zusammenhang mit Teilnahme, Nutzen und Gruppenzugehörigkeit: GLORIA ist eine pragmatische Studie mit Messungen, die fast alle Teil der Standardbehandlung sind, und daher sind mit diesen Messungen keine zusätzlichen Risiken verbunden. Die Intervention in dieser Studie besteht jedoch darin, dass Patienten für eine Dauer von zwei Jahren entweder der Standardbehandlung mit niedrig dosierten GCs oder der Standardbehandlung ohne niedrig dosierte GCs randomisiert werden. Es ist bekannt, dass GC starke positive Auswirkungen auf die Krankheitsaktivität haben, von denen Patienten, die in den Kontrollarm (Placebo) randomisiert wurden, nicht profitieren können. Allerdings sind auch Nebenwirkungen von GCs bekannt und Patienten im experimentellen Arm (Prednison 5 mg/Tag) könnten darunter leiden. Obwohl Nebenwirkungen vor allem dann auftreten, wenn GC über einen längeren Zeitraum in hohen Dosen angewendet wird, leiden ältere Patienten eher unter Nebenwirkungen der Krankheit und ihrer Therapie als jüngere Patienten. Ältere Menschen sind jedoch in vielen klinischen Studien unterrepräsentiert oder sogar ausgeschlossen, sodass ihr Risiko schwer abzuschätzen ist: Dies bildet die Begründung für die Studie. Um Risiken zu reduzieren, werden die Teilnehmer überwacht und Patienten mit geringer Nutzenwahrscheinlichkeit und Patienten mit hoher Schadenswahrscheinlichkeit werden von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen. Für die Teilstudie zur Messung der Adhärenz durch eine innovative Anwendung sind keine zusätzlichen Risiken zu erwarten: Scheint die Anwendung erfolgreich zu sein, können die für die Intervention randomisierten Patienten nur davon profitieren, da sie ihre Medikamentenadhärenz verbessern; Falls die Anwendung nicht erfolgreich ist, für Patienten, die nicht randomisiert der Anwendung zugewiesen wurden, oder für Patienten ohne Smart Device, wird kein Unterschied zur „normalen“ Situation erwartet, in der Patienten keinen Zugang zu einer Adhärenz-Anwendung haben.