El resultado de dosis bajas de glucocorticoides en el estudio de artritis reumatoide (Gloria)

Justificación: La artritis reumatoide (AR) es una condición con alto impacto tanto en el individuo como en la sociedad. En el contexto de comparar la efectividad de las intervenciones sanitarias existentes en el anciano, la AR es una condición de gran relevancia para la comunidad ya que tiene un impacto fuertemente negativo en la calidad de vida del individuo, es particularmente frecuente en el anciano y se asocia con costos significativos. El manejo de la AR sigue siendo un desafío: existe una necesidad médica y social urgente no satisfecha de mejores estrategias de tratamiento que sean efectivas, seguras y asequibles. La información basada en la evidencia sobre el balance daño/beneficio de los glucocorticoides (GC) tendrá un gran impacto en las estrategias de tratamiento de la AR y en las estrategias de tratamiento para muchos otros trastornos inflamatorios para los que se consideran los GC. El Glucocorticoid Low-dosis Outcome in RheumatoId Arthritis Study (GLORIA) es un proyecto de 5 años financiado por la Comisión Europea en el marco del Programa Horizonte 2020, diseñado para abordar estas necesidades.

Objetivo: Los objetivos principales del proyecto GLORIA son dos:

1. Evaluar la efectividad, la seguridad y la rentabilidad del tratamiento con GC en dosis bajas (5 mg/día) en comparación con el placebo administrado durante dos años como cotratamiento para pacientes ancianos con AR (≥ 65 años) en un ensayo pragmático aleatorizado;
2. Evaluar el cumplimiento de la medicación del estudio a través de una solución de envasado de medicamentos y probar la eficacia de la tecnología de dispositivos inteligentes para mejorar el cumplimiento.

Otros objetivos del proyecto GLORIA son: ofrecer un modelo de predicción de resultados para pacientes individuales, para adaptar las estrategias de tratamiento para pacientes ancianos con AR con comorbilidades; y entregar datos para apoyar:

1. mejores directrices sobre el tratamiento de la AR en los ancianos;
2. información más precisa para pacientes ancianos con AR, sus médicos e investigadores;
3. estrategias mejoradas para el diseño y la realización de ensayos en los ancianos.

Diseño del estudio: El estudio GLORIA es un ensayo clínico multicéntrico pragmático, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar la eficacia y la seguridad de una dosis diaria de 5 mg de prednisolona o un placebo equivalente en pacientes ancianos con AR. Los pacientes serán aleatorizados en dos brazos: el brazo experimental (que recibe 5 mg/día de prednisolona) o el brazo de control (que recibe placebo). El diseño emula el entorno de atención de rutina: los criterios de elegibilidad son muy liberales, las evaluaciones y los procedimientos se adaptan para representar el estándar de atención y se permite el tratamiento antirreumático concurrente junto con la medicación del ensayo con limitaciones mínimas. Además, todos los pacientes tendrán un dispositivo de monitoreo de adherencia cargado en la tapa del frasco del medicamento; los datos de adherencia se controlarán durante todo el ensayo. Además, para probar el efecto de los recordatorios de adherencia, se anidará un subestudio (otro ensayo) en el ensayo principal GLORIA.

Diseño del subestudio: el subestudio se limita a pacientes con un dispositivo inteligente (teléfono inteligente, tableta, etc.) que hayan completado al menos 3 meses del estudio principal sobre el tratamiento. El brazo experimental del subestudio recibirá una aplicación cargada en su dispositivo inteligente que se comunica con un dispositivo de monitoreo de adherencia cargado en la tapa del frasco del medicamento y envía recordatorios para mejorar la adherencia. El brazo de control del subestudio no tendrá esta aplicación ni recordatorios. El subestudio tiene una duración de tres meses.

Población de estudio: Pacientes de 65 años o más con AR según los criterios de clasificación de 1987 o 2010 del American College of Rheumatology (ACR) y la European League Against Rheumatism (EULAR), que requieren terapia antirreumática debido a un control inadecuado de la enfermedad. como lo demuestra una puntuación de actividad de la enfermedad de 28 articulaciones calculada con velocidad de sedimentación globular (DAS28) ≥2,60.

Población de subestudio: Pacientes en el estudio principal que han completado al menos 3 meses de tratamiento, en posesión y familiarizados con un dispositivo inteligente.

Intervención: En este ensayo clínico de dos brazos, los pacientes serán asignados al azar al brazo experimental o al brazo de control. El brazo experimental recibirá 5 mg/día de prednisolona añadidos al tratamiento antirreumático existente. El brazo de control recibirá un placebo equivalente agregado al tratamiento antirreumático existente. La duración del tratamiento es de dos años por paciente. Posteriormente, el fármaco del estudio se reduce de forma lineal a cero en 6 semanas mediante la inserción de un número creciente de días sin tratamiento. Los pacientes que experimenten un brote en ese momento pueden reiniciar el tratamiento con prednisolona abierta a criterio del reumatólogo tratante.

Cointervenciones: Como parte de la atención estándar, todos los pacientes recibirán 500 mg de calcio/800 UI de vitamina D3. Además de la medicación del estudio, se permiten casi todos los tratamientos; tanto el tratamiento de las comorbilidades, como el tratamiento antirreumático. Esto incluye fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD) biológicos y no biológicos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), GC orales o parentales a corto plazo para comorbilidades y paracetamol. Sin embargo, se recomienda no iniciar otra terapia antirreumática (DMARD, biológico) o administrar inyecciones de GC intraarticulares o intramusculares, especialmente no en los primeros 3 meses, pero se permite si se considera clínicamente inevitable. En tales casos, la administración preferida es al inicio del estudio.

Intervención del subestudio: todos los pacientes tendrán un dispositivo de control de la adherencia cargado en la tapa del frasco del medicamento que estará equipado con un transmisor inalámbrico, que no solo realiza un seguimiento de la adherencia, sino que también puede comunicarse en tiempo real con un dispositivo inteligente del paciente (teléfono inteligente, tableta). , etc.), a través de un software especial para recordar a los pacientes la hora de la medicación. En el subestudio, los pacientes con un dispositivo inteligente recibirán una aplicación cargada en su dispositivo inteligente que se comunica con el dispositivo de monitoreo de adherencia cargado en la tapa del frasco del medicamento. La aplicación envía un mensaje de recordatorio al paciente cuando es el momento de tomar la medicación y, en caso de incumplimiento, la aplicación también envía un mensaje de alerta para informar al paciente que se ha olvidado de tomar la medicación. Los pacientes elegibles serán asignados aleatoriamente al brazo experimental que recibe recordatorios en su dispositivo inteligente o al brazo de control que no recibirá recordatorios, durante un período de 3 meses.

Principales criterios de valoración del estudio:

• Para medir el beneficio, los criterios de valoración primarios son a) signos y síntomas: el valor medio promediado en el tiempo (estimado a partir de modelos mixtos lineales) del DAS28; b) progresión del daño: cambio desde el inicio después de 2 años en la puntuación total de daño de Sharp/van der Heijde en radiografías de manos y pies.
• Para medir la seguridad, el criterio principal de valoración es el número total de pacientes que experimentan al menos un evento adverso grave o un evento clínico relacionado con la enfermedad o su terapia.
• Otros resultados importantes son la rentabilidad, la rentabilidad y la adherencia a la medicación.

La evaluación se lleva a cabo en intervalos variables e incluye siete visitas a la clínica y 3 evaluaciones por teléfono.

Naturaleza y alcance de la carga y los riesgos asociados con la participación, el beneficio y la relación con el grupo: GLORIA es un ensayo pragmático, con mediciones que casi en su totalidad forman parte del estándar de atención y, por lo tanto, no hay riesgos adicionales asociados con estas mediciones. Sin embargo, la intervención en este ensayo es que los pacientes se asignan al azar al estándar de atención con GC de dosis baja o al estándar de atención sin GC de dosis baja durante dos años. Se sabe que los GC tienen fuertes efectos favorables sobre la actividad de la enfermedad, de los cuales los pacientes aleatorizados al brazo de control (placebo) no pueden beneficiarse. Sin embargo, los efectos secundarios de los GC también son conocidos y los pacientes en el brazo experimental (prednisona 5 mg/día) podrían sufrirlos. Aunque los efectos secundarios ocurren predominantemente cuando los GC se usan en dosis altas durante largos períodos de tiempo, es más probable que los ancianos sufran los efectos adversos de la enfermedad y su terapia que los pacientes más jóvenes. Sin embargo, los ancianos están subrepresentados o incluso excluidos de muchos ensayos clínicos, por lo que es difícil estimar su riesgo: esta es la razón fundamental del ensayo. Para reducir los riesgos, los participantes son monitoreados y los pacientes con baja probabilidad de beneficio y los pacientes con alta probabilidad de daño serán excluidos de la participación en este ensayo. Para que el subestudio mida la adherencia a través de una aplicación innovadora, no se esperan riesgos adicionales: si la aplicación parece tener éxito, los pacientes aleatorizados a la intervención solo pueden beneficiarse de ella, ya que mejora su adherencia a la medicación; en caso de que la aplicación no tenga éxito, para pacientes no asignados aleatoriamente a la aplicación o para pacientes sin dispositivo inteligente, no se espera diferencia con la situación 'normal', en la que los pacientes no tienen acceso a una aplicación de adherencia.