Le résultat à faible dose de glucocorticoïdes dans l'étude sur la polyarthrite rhumatoïde (Gloria)

Justification : La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une affection qui a un impact élevé tant sur l'individu que sur la société. Dans le cadre de la comparaison de l'efficacité des interventions de soins de santé existantes chez les personnes âgées, la PR est une affection très pertinente pour la communauté car elle a un impact fortement négatif sur la qualité de vie de l'individu, est particulièrement fréquente chez les personnes âgées et est associée avec des coûts importants. La prise en charge de la PR reste difficile : il existe un besoin médical et sociétal urgent et non satisfait pour des stratégies de traitement améliorées qui soient efficaces, sûres et abordables. Les informations fondées sur des données probantes sur l'équilibre entre les effets nocifs et les avantages des glucocorticoïdes (GC) auront un impact important sur les stratégies de traitement de la PR et sur les stratégies de traitement des nombreux autres troubles inflammatoires pour lesquels les GC sont envisagés. L'étude GLORIA (Glucocorticoid Low-dose Outcome in RheumatoId Arthritis Study) est un projet de 5 ans financé par la Commission européenne dans le cadre du programme Horizon 2020, conçu pour répondre à ces besoins.

Objectif : Les principaux objectifs du projet GLORIA sont doubles :

1. Évaluer l'efficacité, l'innocuité et le rapport coût-efficacité d'un traitement par GC à faible dose (5 mg/jour) par rapport à un placebo administré pendant deux ans en co-traitement chez des patients âgés atteints de PR (≥ 65 ans) dans un essai pragmatique randomisé ;
2. Évaluer l'observance des médicaments par le biais d'une solution d'emballage de médicaments et tester l'efficacité de la technologie des appareils intelligents pour améliorer l'observance.

Les autres objectifs du projet GLORIA sont les suivants : fournir un modèle de prédiction des résultats pour chaque patient, pour adapter les stratégies de traitement aux patients âgés atteints de PR présentant des comorbidités ; et fournir des données pour prendre en charge :

1. de meilleures lignes directrices sur le traitement de la PR chez les personnes âgées ;
2. des informations plus précises pour les patients âgés atteints de PR, leurs médecins et leurs chercheurs ;
3. stratégies améliorées pour la conception et la conduite des essais chez les personnes âgées.

Conception de l'étude : L'étude GLORIA est un essai clinique multicentrique pragmatique, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo visant à évaluer l'efficacité et l'innocuité d'une dose quotidienne de 5 mg de prednisolone ou d'un placebo correspondant chez des patients âgés atteints de PR. Les patients seront randomisés en deux bras : le bras expérimental (recevant de la prednisolone 5 mg/jour) ou le bras témoin (recevant un placebo). La conception émule le cadre de soins de routine : les critères d'éligibilité sont très libéraux, les évaluations et les procédures sont adaptées pour représenter la norme de soins, et un traitement antirhumatismal concomitant est autorisé en plus du médicament d'essai avec des limitations minimales. De plus, tous les patients auront un dispositif de surveillance de l'observance chargé dans le bouchon du flacon de médicament ; les données d'adhésion seront surveillées tout au long de l'essai. De plus, pour tester l'effet des rappels d'observance, une sous-étude (un autre essai) sera imbriquée dans l'essai principal GLORIA.

Conception de la sous-étude : la sous-étude est limitée aux patients disposant d'un appareil intelligent (smartphone, tablette, etc.) qui ont terminé au moins 3 mois de l'étude principale sur le traitement. Le bras expérimental de la sous-étude recevra une application chargée sur son appareil intelligent qui communiquera avec un dispositif de surveillance de l'adhérence chargé dans le bouchon du flacon de médicament et fournira des rappels pour améliorer l'adhérence. Le groupe témoin de la sous-étude ne disposera pas de cette application et des rappels. La sous-étude a une durée de trois mois.

Population étudiée : Patients de 65 ans et plus atteints de PR selon les critères de classification 1987 ou 2010 de l'American College of Rheumatology (ACR) et de la Ligue européenne contre le rhumatisme (EULAR), nécessitant un traitement antirhumatismal en raison d'un contrôle insuffisant de la maladie, comme en témoigne un score d'activité de la maladie de 28 articulations calculé avec un taux de sédimentation érythrocytaire (DAS28) ≥2,60.

Population de la sous-étude : Patients de l'étude principale ayant suivi au moins 3 mois de traitement, en possession et familiarisés avec un appareil intelligent.

Intervention : Dans cet essai clinique à deux bras, les patients seront randomisés soit dans le bras expérimental, soit dans le bras témoin. Le bras expérimental recevra de la prednisolone 5 mg/jour ajoutée au traitement antirhumatismal existant. Le bras témoin recevra un placebo correspondant ajouté au traitement antirhumatismal existant. La durée du traitement est de deux ans par patient. Par la suite, le médicament à l'étude est réduit de manière linéaire à zéro en 6 semaines en insérant un nombre croissant de jours sans traitement. Les patients connaissant une poussée à ce moment-là peuvent reprendre la prednisolone en ouvert à la discrétion du rhumatologue traitant.

Co-interventions : Dans le cadre de la norme de soins, tous les patients recevront Calcium 500 mg/Vitamine D3 800 UI. Outre le médicament à l'étude, presque tous les traitements sont autorisés ; à la fois le traitement des comorbidités, ainsi que le traitement antirhumatismal. Cela comprend les médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD) biologiques et non biologiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les GC oraux ou parentaux à court terme pour les comorbidités et l'acétaminophène. Cependant, il est déconseillé de commencer un autre traitement antirhumatismal (DMARD, biologique) ou de faire des injections intra-articulaires ou intramusculaires de GC, surtout pas dans les 3 premiers mois, mais cela est autorisé si cliniquement jugé inévitable. Dans de tels cas, l'administration préférée est au départ.

Intervention de sous-étude : Tous les patients auront un dispositif de surveillance de l'adhérence chargé dans le bouchon du flacon de médicament qui sera équipé d'un émetteur sans fil, qui non seulement suit l'adhérence mais peut également communiquer en temps réel avec un appareil intelligent du patient (smartphone, tablette , etc.), grâce à un logiciel spécial pour rappeler aux patients l'heure de la médication. Dans la sous-étude, les patients avec un appareil intelligent recevront une application chargée sur leur appareil intelligent qui communique avec le dispositif de surveillance de l'adhérence chargé dans le bouchon du flacon de médicament. L'application envoie un message de rappel au patient lorsqu'il est temps de prendre le médicament et en cas de non-observance, l'application envoie également un message d'alerte pour informer le patient qu'il a oublié de prendre le médicament. Les patients éligibles seront randomisés soit dans le bras expérimental qui recevra des rappels sur leur appareil intelligent, soit dans le bras témoin qui ne recevra pas de rappels, pendant une période de 3 mois.

Principaux critères d'évaluation :

• Pour mesurer le bénéfice, les principaux critères d'évaluation sont a) les signes et symptômes : la valeur moyenne temporelle (estimée à partir de modèles mixtes linéaires) du DAS28 ; b) progression des dommages : changement par rapport à la ligne de base après 2 ans du score total des dommages de Sharp/van der Heijde sur les radiographies des mains et des pieds antérieurs.
• Pour mesurer la sécurité, le critère d'évaluation principal est le nombre total de patients présentant au moins un événement indésirable grave ou un événement clinique lié à la maladie ou à son traitement.
• Les autres résultats majeurs sont le rapport coût-efficacité, le rapport coût-utilité et l'observance thérapeutique.

L'évaluation a lieu à intervalles variables et comprend sept visites à la clinique et 3 évaluations par téléphone.

Nature et étendue du fardeau et des risques associés à la participation, aux avantages et à la relation de groupe : GLORIA est un essai pragmatique, avec des mesures qui font presque toutes partie de la norme de soins, et par conséquent, il n'y a pas de risques supplémentaires associés à ces mesures. Cependant, l'intervention dans cet essai est que les patients sont randomisés soit pour le traitement standard avec des GC à faible dose, soit pour le traitement standard sans GC à faible dose pour une durée de deux ans. Il est connu que les GC ont de forts effets favorables sur l'activité de la maladie, dont les patients randomisés dans le bras contrôle (placebo) ne peuvent pas bénéficier. Cependant, les effets secondaires des GC sont également connus et les patients du groupe expérimental (prednisone 5 mg/jour) pourraient en souffrir. Bien que les effets secondaires surviennent principalement lorsque les GC sont utilisés à fortes doses pendant de longues périodes, les personnes âgées sont plus susceptibles de souffrir des effets indésirables de la maladie et de son traitement que les patients plus jeunes. Cependant, les personnes âgées sont sous-représentées voire exclues de nombreux essais cliniques, il est donc difficile d'estimer leur risque : c'est la raison d'être de l'essai. Pour réduire les risques, les participants sont surveillés et les patients présentant une faible probabilité de bénéfice et les patients présentant une forte probabilité de préjudice seront exclus de la participation à cet essai. Pour la sous-étude visant à mesurer l'observance via une application innovante, aucun risque supplémentaire n'est attendu : si l'application semble être un succès, les patients randomisés à l'intervention ne peuvent qu'en bénéficier puisqu'elle améliore leur observance médicamenteuse ; en cas d'échec de l'application, pour les patients non randomisés à l'application ou pour les patients sans dispositif intelligent, aucune différence n'est attendue avec la situation « normale » dans laquelle les patients n'ont pas accès à une application d'adhésion.