Glukokortikoid lavdosis-resultatet i undersøgelse af reumatoid arthritis (Gloria)

Begrundelse: Reumatoid arthritis (RA) er en tilstand med stor indvirkning på både individet og samfundet. I sammenhæng med at sammenligne effektiviteten af ​​eksisterende sundhedsinterventioner hos ældre, er RA en tilstand, der er yderst relevant for samfundet, da den har en stærkt negativ indvirkning på individets livskvalitet, er særlig hyppig hos ældre og er forbundet med betydelige omkostninger. RA-håndtering er fortsat udfordrende: der er et presserende udækket medicinsk og samfundsmæssigt behov for forbedrede behandlingsstrategier, der er effektive, sikre og overkommelige. Evidensbaseret information om glukokortikoid (GC) skade/fordele-balancen vil have stor indflydelse på RA-behandlingsstrategier og på behandlingsstrategier for de mange andre inflammatoriske lidelser, for hvilke GC'er overvejes. Glucocorticoid Low-Dosis Outcome in RheumatoId Arthritis Study (GLORIA) er et 5-årigt projekt finansieret af Europa-Kommissionen under Horizon 2020-programmet, designet til at imødekomme disse behov.

Mål: De primære mål for GLORIA-projektet er todelt:

1. At vurdere effektiviteten, sikkerheden og omkostningseffektiviteten af ​​lavdosis GC-behandling (5 mg/dag) sammenlignet med placebo givet i to år som samtidig behandling til ældre RA-patienter (≥ 65 år) i et pragmatisk randomiseret forsøg;
2. At vurdere undersøgelse af medicinadhærens gennem en medicinemballageløsning og teste effektiviteten af ​​smart device-teknologi for at forbedre adhærensen.

Andre mål med GLORIA-projektet er: at levere en resultatforudsigelsesmodel for individuelle patientresultater, at skræddersy behandlingsstrategier for ældre RA-patienter med komorbiditeter; og levere data til støtte for:

1. bedre retningslinjer for RA-behandling hos ældre;
2. mere nøjagtig information til ældre RA-patienter, deres læger og forskere;
3. forbedrede strategier for forsøgsdesign og adfærd hos ældre.

Studiedesign: GLORIA-studiet er et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret pragmatisk multicenter klinisk forsøg til vurdering af effektiviteten og sikkerheden af ​​en daglig dosis på 5 mg prednisolon eller tilsvarende placebo hos ældre RA-patienter. Patienterne vil blive randomiseret i to arme: den eksperimentelle arm (modtager prednisolon 5 mg/dag) eller kontrolarmen (modtager placebo). Designet efterligner den rutinemæssige plejeindstilling: berettigelseskriterierne er meget liberale, vurderinger og procedurer er skræddersyet til at repræsentere standard for pleje, og samtidig antirheumatisk behandling er tilladt ved siden af ​​forsøgsmedicinen med minimale begrænsninger. Desuden vil alle patienter have en anordning til overvågning af adhærens indlæst i låget på medicinflasken; overholdelsesdata vil blive overvåget under hele forsøget. For at teste effekten af ​​påmindelser om overholdelse, vil der desuden blive indlejret en delundersøgelse (et andet forsøg) i GLORIA-hovedforsøget.

Delstudiedesign: Delstudiet er begrænset til patienter med en smart-enhed (smartphone, tablet osv.), som har gennemført mindst 3 måneder af hovedstudiet om behandling. Den eksperimentelle del af delstudiet vil modtage en applikation indlæst på deres smartenhed, der kommunikerer med en overholdelsesovervågningsenhed, der er indlæst i låget på medicinflasken, og som giver påmindelser om at forbedre overholdelse. Kontrolarmen i delundersøgelsen vil ikke have denne ansøgning og påmindelser. Delstudiet har en varighed på tre måneder.

Undersøgelsespopulation: Patienter på 65 år og ældre med RA i henhold til klassifikationskriterierne fra 1987 eller 2010 fra American College of Rheumatology (ACR) og European League Against Rheumatism (EULAR), som har behov for antireumatisk behandling på grund af utilstrækkelig sygdomskontrol, som påvist af en sygdomsaktivitetsscore på 28 led beregnet med erythrocytsedimentationshastighed (DAS28) ≥2,60.

Delstudiepopulation: Patienter i hovedundersøgelsen, som har afsluttet mindst 3 måneders behandling, i besiddelse af og bekendt med en smartenhed.

Intervention: I dette to-armede kliniske forsøg vil patienter blive randomiseret til enten den eksperimentelle arm eller kontrolarmen. Forsøgsarmen vil modtage prednisolon 5 mg/dag tilsat eksisterende antirheumatisk behandling. Kontrolarmen vil modtage matchende placebo tilføjet til eksisterende antireumatisk behandling. Behandlingsvarighed er to år pr. patient. Efterfølgende nedtrappes undersøgelseslægemidlet lineært til nul på 6 uger ved at indsætte et stigende antal ikke-behandlingsdage. Patienter, der oplever en opblussen på det tidspunkt, kan genstarte åbent prædnisolon efter den behandlende reumatologs skøn.

Co-interventioner: Som en del af standardbehandling vil alle patienter modtage Calcium 500 mg/Vitamin D3 800 IE. Udover undersøgelsesmedicinen er næsten al behandling tilladt; både behandling for følgesygdomme, samt antigigtbehandling. Dette omfatter biologiske og ikke-biologiske sygdomsmodificerende antirheumatiske lægemidler (DMARD'er), ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er), kortvarige orale eller parentale GC'er for komorbiditeter og acetaminophen. Det frarådes dog at starte anden antirheumatisk behandling (DMARD, biologisk) eller give intraartikulære eller intramuskulære GC-injektioner, især ikke i de første 3 måneder, men det er tilladt, hvis det klinisk vurderes som uundgåeligt. I sådanne tilfælde er den foretrukne administration ved baseline.

Delundersøgelsesintervention: Alle patienter vil have en adhærensovervågningsanordning indlæst i hætten på medicinflasken, som vil være udstyret med en trådløs sender, som ikke kun sporer adhærens, men også kan kommunikere i realtid med en smartenhed fra patienten (smartphone, tablet). osv.), gennem speciel software til at minde patienterne om tidspunktet for medicinering. I delstudiet vil patienter med en smartenhed modtage en applikation indlæst på deres smartenhed, som kommunikerer med adhærensovervågningsenheden, der er indlæst i låget på medicinflasken. Appen sender en påmindelse til patienten, når det er tid til at tage medicinen, og i tilfælde af manglende overholdelse sender appen også en advarselsmeddelelse for at informere patienten om, at han eller hun har glemt at tage medicinen. Berettigede patienter vil blive randomiseret til enten den eksperimentelle arm, der modtager påmindelser på deres smartenhed, eller til kontrolarmen, der ikke vil modtage påmindelser, i en periode på 3 måneder.

Hovedundersøgelsens endepunkter:

• For at måle fordelen er primære endepunkter a) tegn og symptomer: den tidsgennemsnitlige middelværdi (estimeret ud fra lineære blandede modeller) af DAS28; b) skadeprogression: ændring fra baseline efter 2 år i alt Sharp/van der Heijde skadescore af hænder og forfødder røntgenbilleder.
• For at måle sikkerheden er det primære endepunkt det samlede antal patienter, der oplever mindst én alvorlig bivirkning eller én klinisk hændelse relateret til sygdommen eller dens behandling.
• Andre vigtige resultater er omkostningseffektivitet, omkostningseffektivitet og overholdelse af medicin.

Vurdering foregår med varierende intervaller, og omfatter syv klinikbesøg og 3 vurderinger telefonisk.

Arten og omfanget af byrden og risici forbundet med deltagelse, fordele og gruppeforhold: GLORIA er et pragmatisk forsøg med målinger, der næsten alle er en del af standardbehandling, og derfor er der ingen yderligere risici forbundet med disse målinger. Interventionen i dette forsøg er imidlertid, at patienter randomiseres til enten standardbehandling med lavdosis GC'er eller standardbehandling uden lavdosis GC'er i en varighed på to år. Det er kendt, at GC'er har stærke gunstige effekter på sygdomsaktivitet, som patienter randomiseret til kontrolarmen (placebo) ikke kan drage fordel af. Imidlertid er bivirkninger af GC'er også kendte, og patienter i forsøgsarmen (prednison 5 mg/dag) kan lide af dem. Selvom bivirkninger overvejende opstår, når GC anvendes i høje doser i lange perioder, er ældre mere tilbøjelige til at lide af bivirkninger af sygdommen og dens behandling end yngre patienter. Ældre er dog underrepræsenteret eller ligefrem udelukket fra mange kliniske forsøg, så det er svært at estimere deres risiko: dette danner begrundelsen for forsøget. For at reducere risici overvåges deltagerne, og patienter med lav sandsynlighed for fordele og patienter med høj sandsynlighed for skade vil blive udelukket fra deltagelse i dette forsøg. For at delstudiet skal måle efterlevelse gennem en innovativ applikation, forventes der ingen yderligere risici: Hvis ansøgningen ser ud til at være vellykket, kan patienter, der er randomiseret til interventionen, kun drage fordel af det, da det forbedrer deres medicinadhærens; i tilfælde af at ansøgningen ikke lykkes, for patienter, der ikke er randomiseret til applikationen eller for patienter uden en smart enhed, forventes der ingen forskel i forhold til den 'normale' situation, hvor patienter ikke har adgang til en adherence-applikation.