O resultado da baixa dose de glicocorticóide no estudo da artrite reumatóide (Gloria)

Justificativa: A artrite reumatoide (AR) é uma condição com alto impacto tanto no indivíduo quanto na sociedade. No contexto da comparação da eficácia das intervenções de saúde existentes no idoso, a AR é uma condição de grande relevância para a comunidade, uma vez que tem um impacto fortemente negativo na qualidade de vida do indivíduo, é particularmente frequente nos idosos e está associada com custos significativos. O manejo da AR continua desafiador: há uma necessidade médica e social urgente não atendida de estratégias de tratamento aprimoradas que sejam eficazes, seguras e acessíveis. Informações baseadas em evidências sobre o balanço de danos/benefícios dos glicocorticóides (GC) terão um alto impacto nas estratégias de tratamento da AR e nas estratégias de tratamento para muitos outros distúrbios inflamatórios para os quais os GCs são considerados. O Glucocorticoid Low-dose Outcome in RheumatoId Arthritis Study (GLORIA) é um projeto de 5 anos financiado pela Comissão Europeia no âmbito do Programa Horizon 2020, concebido para atender a essas necessidades.

Objetivo: Os objetivos principais do projeto GLORIA são duplos:

1. Avaliar a eficácia, segurança e custo-efetividade da terapia com GC de baixa dosagem (5 mg/dia) em comparação com placebo administrado por dois anos como cotratamento para pacientes idosos com AR (≥ 65 anos) em um estudo randomizado pragmático;
2. Avaliar a adesão ao medicamento do estudo por meio de uma solução de embalagem de medicamento e testar a eficácia da tecnologia de dispositivos inteligentes para melhorar a adesão.

Outros objetivos do projeto GLORIA são: fornecer um modelo de previsão de resultados para pacientes individuais, para adaptar estratégias de tratamento para pacientes idosos com AR com comorbidades; e fornecer dados para apoiar:

1. melhores orientações sobre o tratamento da AR em idosos;
2. informações mais precisas para pacientes idosos com AR, seus médicos e pesquisadores;
3. melhores estratégias para desenho e condução de estudos em idosos.

Desenho do estudo: O estudo GLORIA é um ensaio clínico multicêntrico pragmático, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo para avaliar a eficácia e segurança de uma dose diária de 5 mg de prednisolona ou placebo correspondente em pacientes idosos com AR. Os pacientes serão randomizados em dois braços: o braço experimental (recebendo prednisolona 5 mg/dia) ou o braço controle (recebendo placebo). O projeto emula o ambiente de atendimento de rotina: os critérios de elegibilidade são muito liberais, as avaliações e os procedimentos são personalizados para representar o padrão de atendimento e o tratamento antirreumático concomitante é permitido ao lado da medicação experimental com limitações mínimas. Além disso, todos os pacientes terão um dispositivo de monitoramento de adesão carregado na tampa do frasco do medicamento; os dados de adesão serão monitorados durante todo o estudo. Além disso, para testar o efeito dos lembretes de adesão, um subestudo (outro estudo) será aninhado no estudo principal GLORIA.

Desenho do subestudo: O subestudo é limitado a pacientes com um dispositivo inteligente (smartphone, tablet, etc.) que tenham completado pelo menos 3 meses do estudo principal sobre o tratamento. O braço experimental do subestudo receberá um aplicativo carregado em seu dispositivo inteligente que se comunica com um dispositivo de monitoramento de adesão carregado na tampa do frasco de medicamento e fornece lembretes para melhorar a adesão. O braço de controle do subestudo não terá este aplicativo e lembretes. O subestudo tem duração de três meses.

População do estudo: Pacientes com idade igual ou superior a 65 anos com AR de acordo com os critérios de classificação de 1987 ou 2010 do American College of Rheumatology (ACR) e da European League Against Rheumatism (EULAR), que necessitam de terapia antirreumática devido ao controle inadequado da doença, conforme evidenciado por um escore de atividade da doença de 28 articulações calculado com velocidade de hemossedimentação (DAS28) ≥2,60.

População do subestudo: pacientes do estudo principal que completaram pelo menos 3 meses de tratamento, que possuem e estão familiarizados com um dispositivo inteligente.

Intervenção: Neste ensaio clínico de dois braços, os pacientes serão randomizados para o braço experimental ou para o braço de controle. O braço experimental receberá prednisolona 5 mg/dia adicionada ao tratamento antirreumático existente. O braço de controle receberá placebo correspondente adicionado ao tratamento antirreumático existente. A duração do tratamento é de dois anos por paciente. Subsequentemente, o medicamento do estudo é reduzido linearmente para zero em 6 semanas, inserindo números crescentes de dias sem tratamento. Os pacientes que apresentarem um surto nesse momento podem reiniciar a prednisolona aberta a critério do reumatologista responsável.

Co-intervenções: Como parte do tratamento padrão, todos os pacientes receberão 500 mg de cálcio/800 UI de vitamina D3. Além da medicação do estudo, quase todos os tratamentos são permitidos; tanto o tratamento para comorbidades, quanto o tratamento antirreumático. Isso inclui medicamentos antirreumáticos modificadores da doença (DMARDs) biológicos e não biológicos, antiinflamatórios não esteroides (AINEs), GCs orais ou parentais de curto prazo para comorbidades e acetaminofeno. No entanto, é aconselhável não iniciar outra terapia antirreumática (DMARD, biológico) ou administrar injeções intra-articulares ou intramusculares de GC, especialmente nos primeiros 3 meses, mas é permitido se clinicamente considerado inevitável. Nesses casos, a administração preferencial é na linha de base.

Intervenção do subestudo: Todos os pacientes terão um dispositivo de monitoramento de adesão carregado na tampa do frasco de medicamento que será equipado com um transmissor sem fio, que não apenas rastreia a adesão, mas também pode se comunicar em tempo real com um dispositivo inteligente do paciente (smartphone, tablet , etc.), através de um software especial para lembrar os pacientes do horário da medicação. No subestudo, os pacientes com um dispositivo inteligente receberão um aplicativo carregado em seu dispositivo inteligente que se comunica com o dispositivo de monitoramento de adesão carregado na tampa do frasco do medicamento. O aplicativo envia uma mensagem de lembrete ao paciente na hora de tomar a medicação e em caso de não adesão o aplicativo também envia uma mensagem de alerta para informar o paciente que esqueceu de tomar a medicação. Os pacientes elegíveis serão randomizados para o braço experimental que receberá lembretes em seu dispositivo inteligente ou para o braço de controle que não receberá lembretes por um período de 3 meses.

Desfechos principais do estudo:

• Para medir o benefício, os endpoints primários são a) sinais e sintomas: o valor médio da média temporal (estimado a partir de modelos lineares mistos) do DAS28; b) progressão do dano: alteração da linha de base após 2 anos no escore total de dano Sharp/van der Heijde das radiografias de mãos e antepés.
• Para medir a segurança, o endpoint primário é o número total de pacientes que apresentaram pelo menos um evento adverso grave ou um evento clínico relacionado à doença ou à sua terapia.
• Outros resultados importantes são custo-efetividade, custo-utilidade e adesão à medicação.

A avaliação ocorre em intervalos variados e inclui sete visitas clínicas e três avaliações por telefone.

Natureza e extensão da carga e riscos associados à participação, benefício e parentesco de grupo: GLORIA é um estudo pragmático, com medições que quase todas fazem parte do padrão de atendimento e, portanto, não há riscos adicionais associados a essas medições. No entanto, a intervenção neste estudo é que os pacientes sejam randomizados para tratamento padrão com GCs de baixa dose ou padrão de tratamento sem GCs de baixa dose por um período de dois anos. Sabe-se que os GCs têm fortes efeitos favoráveis ​​na atividade da doença, dos quais os pacientes randomizados para o braço controle (placebo) não podem se beneficiar. No entanto, os efeitos colaterais dos GCs também são conhecidos, e os pacientes no braço experimental (prednisona 5 mg/dia) podem sofrer com eles. Embora os efeitos colaterais ocorram predominantemente quando os GC são usados ​​em altas doses por longos períodos de tempo, os idosos são mais propensos a sofrer efeitos adversos da doença e sua terapia do que os pacientes mais jovens. No entanto, os idosos estão sub-representados ou mesmo excluídos de muitos ensaios clínicos, por isso é difícil estimar seu risco: essa é a justificativa do estudo. Para reduzir os riscos, os participantes são monitorados e pacientes com baixa probabilidade de benefício e pacientes com alta probabilidade de dano serão excluídos da participação neste estudo. Para o subestudo para medir a adesão por meio de um aplicativo inovador, não são esperados riscos adicionais: se o aplicativo parece ser bem-sucedido, os pacientes randomizados para a intervenção só podem se beneficiar dela, pois melhora a adesão à medicação; caso o aplicativo não seja bem-sucedido, para pacientes não randomizados para o aplicativo ou para pacientes sem dispositivo inteligente, nenhuma diferença é esperada com a situação 'normal', em que os pacientes não têm acesso a um aplicativo de adesão.