Nízkodávkový výsledek glukokortikoidu ve studii revmatoidní artritidy (Gloria)

Odůvodnění: Revmatoidní artritida (RA) je stav s velkým dopadem na jednotlivce i společnost. V kontextu srovnávání účinnosti stávajících zdravotních intervencí u starších osob je RA stav vysoce relevantní pro komunitu, protože má silně negativní dopad na kvalitu života jednotlivce, je zvláště častý u starších osob a je spojen s se značnými náklady. Řízení RA zůstává náročné: existuje naléhavá neuspokojená lékařská a společenská potřeba vylepšených léčebných strategií, které jsou účinné, bezpečné a cenově dostupné. Informace založené na důkazech o rovnováze poškození a přínosu glukokortikoidů (GC) budou mít velký dopad na strategie léčby RA a na strategie léčby mnoha dalších zánětlivých poruch, u kterých jsou GC zvažovány. Glucocorticoid Low-dose Outcome in RheumatoId Arthritis Study (GLORIA) je 5letý projekt financovaný Evropskou komisí v rámci programu Horizont 2020, jehož cílem je řešit tyto potřeby.

Cíl: Primární cíle projektu GLORIA jsou dva:

1. Zhodnotit účinnost, bezpečnost a nákladovou efektivitu nízkodávkové GC terapie (5 mg/den) ve srovnání s placebem podávaným po dobu dvou let jako souběžná léčba u starších pacientů s RA (≥ 65 let) v pragmatické randomizované studii;
2. Posoudit dodržování studijního léku prostřednictvím řešení balení léků a otestovat účinnost technologie chytrých zařízení ke zlepšení dodržování.

Další cíle projektu GLORIA jsou: poskytnout model predikce výsledku pro individuální výsledek pacienta, upravit léčebné strategie pro starší pacienty s RA s komorbiditami; a doručit data na podporu:

1. lepší pokyny pro léčbu RA u starších osob;
2. přesnější informace pro starší pacienty s RA, jejich lékaře a výzkumníky;
3. vylepšené strategie pro navrhování a provádění zkoušek u starších osob.

Design studie: Studie GLORIA je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná pragmatická multicentrická klinická studie k posouzení účinnosti a bezpečnosti denní dávky 5 mg prednisolonu nebo odpovídajícího placeba u starších pacientů s RA. Pacienti budou randomizováni do dvou ramen: experimentální rameno (dostávající prednisolon 5 mg/den) nebo kontrolní rameno (dostávající placebo). Design napodobuje nastavení rutinní péče: kritéria způsobilosti jsou velmi liberální, hodnocení a postupy jsou přizpůsobeny tak, aby reprezentovaly standardní péči, a souběžná antirevmatická léčba je povolena vedle zkušební medikace s minimálními omezeními. Kromě toho budou mít všichni pacienti zařízení pro sledování přilnavosti vložené do uzávěru lahvičky s lékem; údaje o adherenci budou během studie sledovány. Kromě toho, aby se otestoval účinek připomenutí dodržování, bude do hlavní studie GLORIA vnořena dílčí studie (jiná studie).

Návrh dílčí studie: Dílčí studie je omezena na pacienty s chytrým zařízením (smartphone, tablet atd.), kteří absolvovali alespoň 3 měsíce hlavní studie o léčbě. Experimentální část dílčí studie obdrží aplikaci nahranou do svého chytrého zařízení, která komunikuje se zařízením pro sledování přilnavosti vloženým do uzávěru lahvičky s lékem a poskytuje připomínky ke zlepšení přilnavosti. Kontrolní větev dílčí studie nebude mít tuto aplikaci a připomenutí. Dílčí studie trvá tři měsíce.

Studovaná populace: Pacienti ve věku 65 let a starší s RA podle klasifikačních kritérií American College of Rheumatology (ACR) z roku 1987 nebo 2010 a Evropské ligy proti revmatismu (EULAR), kteří vyžadují antirevmatickou léčbu kvůli nedostatečné kontrole onemocnění, jak dokládá skóre aktivity onemocnění 28 kloubů vypočtené s rychlostí sedimentace erytrocytů (DAS28) ≥2,60.

Populace dílčí studie: Pacienti v hlavní studii, kteří dokončili léčbu po dobu alespoň 3 měsíců, mají chytré zařízení a jsou s ním obeznámeni.

Intervence: V této dvouramenné klinické studii budou pacienti randomizováni buď do experimentální větve, nebo do kontrolní větve. Experimentální rameno bude dostávat prednisolon 5 mg/den přidaný ke stávající antirevmatické léčbě. Kontrolní rameno dostane odpovídající placebo přidané ke stávající antirevmatické léčbě. Délka léčby je dva roky na pacienta. Následně se studované léčivo lineárně snižuje na nulu za 6 týdnů vložením zvyšujícího se počtu dnů bez léčby. Pacienti, u kterých se v té době objeví vzplanutí, mohou podle uvážení ošetřujícího revmatologa znovu spustit otevřený prednisolon.

Současné intervence: V rámci standardní péče budou všichni pacienti dostávat vápník 500 mg/vitamín D3 800 IU. Kromě studijní medikace je povolena téměř veškerá léčba; jak léčba komorbidit, tak léčba antirevmatická. Patří sem biologická a nebiologická chorobu modifikující antirevmatická léčiva (DMARD), nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID), krátkodobá perorální nebo parenterální GC pro komorbidity a acetaminofen. Doporučuje se však nezahajovat jinou antirevmatickou léčbu (DMARD, biologická) ani nepodávat intraartikulární nebo intramuskulární GC injekce, zejména ne v prvních 3 měsících, ale je povoleno, pokud je to klinicky považováno za nevyhnutelné. V takových případech je výhodné podávání na začátku.

Intervence dílčí studie: Všichni pacienti budou mít do uzávěru lahvičky s lékem vloženo zařízení pro sledování adherence, které bude vybaveno bezdrátovým vysílačem, který nejen sleduje adherenci, ale může také v reálném čase komunikovat s chytrým zařízením pacienta (chytrý telefon, tablet atd.), prostřednictvím speciálního softwaru, který pacientům připomene dobu užívání léků. V dílčí studii pacienti s chytrým zařízením obdrží aplikaci nahranou do svého chytrého zařízení, která komunikuje se zařízením pro sledování přilnavosti vloženým do uzávěru lahvičky s lékem. Aplikace odešle pacientovi upomínkovou zprávu, když je čas vzít si léky, a v případě nedodržování odešle aplikace také varovnou zprávu, aby informovala pacienta, že si lék zapomněl vzít. Způsobilí pacienti budou po dobu 3 měsíců randomizováni buď do experimentální větve, která obdrží upomínky na jejich chytrém zařízení, nebo do kontrolní větve, která upomínky přijímat nebude.

Hlavní cíle studie:

• Pro měření přínosu jsou primárními cílovými body a) příznaky a symptomy: průměrná průměrná hodnota (odhadovaná z lineárních smíšených modelů) DAS28; b) progrese poškození: změna od výchozí hodnoty po 2 letech v celkovém skóre poškození Sharp/van der Heijde na rentgenových snímcích rukou a předních nohou.
• Pro měření bezpečnosti je primárním koncovým bodem celkový počet pacientů, u kterých se vyskytla alespoň jedna závažná nežádoucí příhoda nebo jedna klinická příhoda související s onemocněním nebo jeho terapií.
• Dalšími hlavními výsledky jsou hospodárnost, hospodárnost a dodržování léků.

Hodnocení probíhá v různých intervalech a zahrnuje sedm návštěv kliniky a 3 telefonická hodnocení.

Povaha a rozsah zátěže a rizik spojených s účastí, přínosem a vztahem ke skupině: GLORIA je pragmatická studie s měřeními, která jsou téměř všechna součástí standardní péče, a proto s těmito měřeními nejsou spojena žádná další rizika. Intervence v této studii však spočívá v tom, že pacienti jsou randomizováni buď ke standardní péči s nízkými dávkami GC, nebo ke standardní péči bez nízkých dávek GC po dobu dvou let. Je známo, že GC mají silné příznivé účinky na aktivitu onemocnění, z nichž pacienti randomizovaní do kontrolní větve (placebo) nemohou mít prospěch. Nežádoucí účinky GC jsou však také známy a pacienti v experimentální větvi (prednison 5 mg/den) jimi mohou trpět. Přestože se vedlejší účinky vyskytují převážně při dlouhodobém užívání GC ve vysokých dávkách, starší pacienti častěji trpí nežádoucími účinky onemocnění a jeho terapie než mladší pacienti. Starší lidé jsou však nedostatečně zastoupeni nebo jsou dokonce vyloučeni z mnoha klinických studií, takže je obtížné odhadnout jejich riziko: to tvoří důvod pro studii. Pro snížení rizik jsou účastníci sledováni a pacienti s nízkou pravděpodobností přínosu a pacienti s vysokou pravděpodobností poškození budou z účasti v této studii vyloučeni. U dílčí studie zaměřené na měření adherence prostřednictvím inovativní aplikace se neočekávají žádná další rizika: pokud se aplikace jeví jako úspěšná, pacienti randomizovaní k intervenci z ní mohou mít pouze prospěch, protože zlepšuje jejich adherenci k léčbě; v případě neúspěchu aplikace, u pacientů nerandomizovaných do aplikace nebo u pacientů bez chytrého zařízení se neočekává žádný rozdíl oproti „normální“ situaci, kdy pacienti nemají přístup k aplikaci adherence.