Het resultaat van een lage dosis glucocorticoïde in het onderzoek naar reumatoïde artritis (Gloria)

Achtergrond: Reumatoïde artritis (RA) is een aandoening met een grote impact op zowel het individu als de samenleving. In de context van het vergelijken van de effectiviteit van bestaande zorginterventies bij ouderen, is RA een aandoening die zeer relevant is voor de gemeenschap, aangezien het een sterk negatieve invloed heeft op de kwaliteit van leven van het individu, het komt vooral veel voor bij ouderen en wordt geassocieerd met met aanzienlijke kosten. Het beheer van RA blijft een uitdaging: er is een dringende onvervulde medische en maatschappelijke behoefte aan verbeterde behandelstrategieën die effectief, veilig en betaalbaar zijn. Evidence-based informatie over de balans tussen schade en voordeel van glucocorticoïden (GC) zal een grote impact hebben op de behandelingsstrategieën van RA en op de behandelingsstrategieën voor de vele andere inflammatoire aandoeningen waarvoor GC's worden overwogen. De Glucocorticoid Low-dose Outcome in RheumatoId Arthritis Study (GLORIA) is een 5-jarig project dat wordt gefinancierd door de Europese Commissie in het kader van het Horizon 2020-programma en is ontworpen om aan deze behoeften te voldoen.

Doelstelling: De primaire doelstellingen van het GLORIA-project zijn tweeledig:

1. Om de effectiviteit, veiligheid en kosteneffectiviteit van een lage dosis GC-therapie (5 mg/dag) te beoordelen in vergelijking met placebo gedurende twee jaar als gelijktijdige behandeling voor oudere RA-patiënten (≥ 65 jaar) in een pragmatische gerandomiseerde studie;
2. Om de therapietrouw van de studiemedicatie te beoordelen door middel van een oplossing voor het verpakken van medicijnen, en om de effectiviteit van smart device-technologie te testen om de therapietrouw te verbeteren.

Andere doelstellingen van het GLORIA-project zijn: het leveren van een uitkomstvoorspellingsmodel voor de individuele patiëntuitkomst, het op maat maken van behandelstrategieën voor oudere RA-patiënten met comorbiditeit; en leveren gegevens ter ondersteuning van:

1. betere richtlijnen voor de behandeling van RA bij ouderen;
2. nauwkeurigere informatie voor oudere RA-patiënten, hun artsen en onderzoekers;
3. verbeterde strategieën voor het opzetten en uitvoeren van onderzoeken bij ouderen.

Onderzoeksopzet: De GLORIA-studie is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, pragmatische, multicenter klinische studie om de effectiviteit en veiligheid van een dagelijkse dosis van 5 mg prednisolon of een bijpassende placebo bij oudere RA-patiënten te beoordelen. Patiënten worden gerandomiseerd in twee armen: de experimentele arm (die prednisolon 5 mg/dag krijgt) of de controle-arm (die placebo krijgt). Het ontwerp bootst de routinematige zorgsetting na: geschiktheidscriteria zijn zeer liberaal, beoordelingen en procedures zijn afgestemd op de standaardzorg, en gelijktijdige antireumatische behandeling is toegestaan ​​naast de proefmedicatie met minimale beperkingen. Bovendien krijgen alle patiënten een therapietrouwbewakingsapparaat in de dop van de medicijnfles; therapietrouwgegevens zullen tijdens de proef worden gecontroleerd. Om het effect van therapietrouwherinneringen te testen, zal bovendien een substudie (een andere studie) worden genest in de hoofdstudie van GLORIA.

Subonderzoeksopzet: het subonderzoek is beperkt tot patiënten met een smart device (smartphone, tablet, enz.) die ten minste 3 maanden van het hoofdonderzoek met behandeling hebben afgerond. De experimentele arm van de substudie ontvangt een applicatie die op hun smart device is geladen en die communiceert met een therapietrouwbewakingsapparaat dat in de dop van de medicijnfles is geladen en herinneringen geeft om de therapietrouw te verbeteren. De controle-arm van het deelonderzoek heeft deze applicatie en herinneringen niet. De deelstudie duurt drie maanden.

Studiepopulatie: Patiënten van 65 jaar en ouder met RA volgens de classificatiecriteria van 1987 of 2010 van het American College of Rheumatology (ACR) en de European League Against Rheumatism (EULAR), die antireumatische therapie nodig hebben vanwege onvoldoende ziektecontrole, zoals blijkt uit een ziekteactiviteitsscore van 28 gewrichten berekend met een erytrocytsedimentatiesnelheid (DAS28) ≥2,60.

Subonderzoekspopulatie: Patiënten in het hoofdonderzoek die ten minste 3 maanden zijn behandeld, in het bezit zijn van en vertrouwd zijn met een smart device.

Interventie: In dit tweearmige klinische onderzoek worden patiënten gerandomiseerd naar de experimentele arm of de controlearm. De experimentele arm krijgt prednisolon 5 mg/dag toegevoegd aan de bestaande antireumatische behandeling. De controle-arm krijgt een bijpassende placebo toegevoegd aan de bestaande antireumatische behandeling. De behandelingsduur is twee jaar per patiënt. Vervolgens wordt het onderzoeksgeneesmiddel lineair afgebouwd tot nul in 6 weken door een toenemend aantal niet-behandelingsdagen in te voegen. Patiënten die op dat moment een opflakkering ervaren, kunnen herstarten met open-label prednisolon naar goeddunken van de behandelend reumatoloog.

Gelijktijdige interventies: Als onderdeel van de standaardzorg krijgen alle patiënten Calcium 500 mg/Vitamine D3 800 IE. Naast de studiemedicatie zijn bijna alle behandelingen toegestaan; zowel behandeling voor comorbiditeit als antireumatische behandeling. Dit omvat biologische en niet-biologische disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD's), niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), orale of parenterale GC's op korte termijn voor comorbiditeiten en paracetamol. Het wordt echter aangeraden om geen andere antireumatische therapie (DMARD, biologisch) te starten of intra-articulaire of intramusculaire GC-injecties te geven, vooral niet in de eerste 3 maanden, maar het is toegestaan ​​als dit klinisch als onvermijdelijk wordt beschouwd. In dergelijke gevallen is toediening bij voorkeur bij baseline.

Substudie-interventie: Alle patiënten krijgen een therapietrouwmonitoring-apparaat in de dop van de medicijnfles die zal worden uitgerust met een draadloze zender, die niet alleen de therapietrouw volgt, maar ook in realtime kan communiceren met een slim apparaat van de patiënt (smartphone, tablet , etc.), via speciale software om patiënten te herinneren aan het tijdstip van medicatie. In het deelonderzoek ontvangen patiënten met een smart device een applicatie die op hun smart device is geladen en die communiceert met het therapietrouwbewakingsapparaat dat in de dop van de medicijnfles is geladen. De app stuurt een herinneringsbericht naar de patiënt wanneer het tijd is om de medicatie in te nemen en bij niet-therapietrouw stuurt de app ook een waarschuwingsbericht om de patiënt te informeren dat hij of zij vergeten is de medicatie in te nemen. Geschikte patiënten worden gedurende een periode van 3 maanden gerandomiseerd naar de experimentele arm die herinneringen op hun smart device ontvangt, of naar de controlearm die geen herinneringen ontvangt.

Belangrijkste studie-eindpunten:

• Om het voordeel te meten, zijn de primaire eindpunten a) tekenen en symptomen: de tijdgemiddelde gemiddelde waarde (geschat op basis van lineaire gemengde modellen) van de DAS28; b) schadeprogressie: verandering ten opzichte van baseline na 2 jaar in totale Sharp/van der Heijde schadescore van röntgenfoto's van handen en voorvoeten.
• Om de veiligheid te meten, is het primaire eindpunt het totale aantal patiënten dat ten minste één ernstige bijwerking ervaart, of één klinische gebeurtenis die verband houdt met de ziekte of de therapie ervan.
• Andere belangrijke uitkomsten zijn kosteneffectiviteit, kostenutiliteit en therapietrouw.

Beoordeling vindt plaats met wisselende tussenpozen en omvat zeven kliniekbezoeken en drie beoordelingen per telefoon.

Aard en omvang van de belasting en risico's verbonden aan participatie, voordeel en groepsgerelateerdheid: GLORIA is een pragmatisch onderzoek, met metingen die bijna allemaal deel uitmaken van de standaardzorg, en daarom zijn er geen extra risico's verbonden aan deze metingen. De interventie in dit onderzoek is echter dat patiënten gedurende twee jaar worden gerandomiseerd naar standaardzorg met lage dosis GC's of standaardzorg zonder lage dosis GC's. Het is bekend dat GC's sterk gunstige effecten hebben op de ziekteactiviteit, waarvan patiënten gerandomiseerd naar de controlearm (placebo) niet kunnen profiteren. Er zijn echter ook bijwerkingen van GC's bekend, en patiënten in de experimentele arm (prednison 5 mg/dag) kunnen er last van hebben. Hoewel bijwerkingen voornamelijk optreden wanneer GC gedurende lange tijd in hoge doses wordt gebruikt, hebben ouderen meer kans op nadelige effecten van de ziekte en de therapie dan jongere patiënten. Ouderen zijn echter ondervertegenwoordigd of zelfs uitgesloten van veel klinische onderzoeken, dus het is moeilijk om hun risico in te schatten: dit vormt de grondgedachte voor het onderzoek. Om de risico's te verkleinen, worden de deelnemers gecontroleerd en worden patiënten met een lage kans op voordeel en patiënten met een hoge kans op schade uitgesloten van deelname aan deze studie. Voor het deelonderzoek om therapietrouw te meten door middel van een innovatieve toepassing, worden geen extra risico's verwacht: als de toepassing succesvol blijkt te zijn, kunnen patiënten die gerandomiseerd zijn voor de interventie er alleen maar baat bij hebben, aangezien het hun therapietrouw verbetert; indien de aanvraag niet succesvol is, wordt voor patiënten die niet gerandomiseerd zijn naar de toepassing of voor patiënten zonder smart device geen verschil verwacht met de 'normale' situatie, waarin patiënten geen toegang hebben tot een therapietrouwtoepassing.