A glükokortikoidok alacsony dózisú eredményei a RheumatoId arthritisben végzett vizsgálatban (Gloria)

Indoklás: A rheumatoid arthritis (RA) olyan állapot, amely mind az egyénre, mind a társadalomra nagy hatással van. Az időseknél meglévő egészségügyi beavatkozások hatékonyságának összehasonlításával összefüggésben az RA a közösség számára rendkívül fontos állapot, mivel erősen negatív hatással van az egyén életminőségére, különösen gyakori az időseknél, és összefüggésbe hozható. jelentős költségekkel. Az RA kezelése továbbra is kihívást jelent: sürgősen kielégítetlen orvosi és társadalmi igény van a hatékonyabb, biztonságos és megfizethető kezelési stratégiákra. A glükokortikoidok (GC) ártalom/haszon egyensúlyára vonatkozó bizonyítékokon alapuló információk nagy hatással lesznek az RA kezelési stratégiáira és számos egyéb gyulladásos rendellenesség kezelési stratégiájára, amelyeknél a GC-t fontolgatják. A Glucocorticoid Low-dose Outcome in RheumatoId Arthritis Study (GLORIA) egy 5 éves projekt, amelyet az Európai Bizottság finanszíroz a Horizont 2020 program keretében, és célja ezen igények kielégítése.

Célkitűzés: A GLORIA projekt elsődleges célja kettős:

1. Az alacsony dózisú GC-terápia (5 mg/nap) hatékonyságának, biztonságosságának és költséghatékonyságának értékelése a placebóval összehasonlítva, idős (≥ 65 év feletti) RA-s betegek esetében egy pragmatikus randomizált vizsgálatban;
2. A gyógyszer-adherencia vizsgálata gyógyszercsomagolási megoldáson keresztül, és az intelligens eszköz-technológia hatékonyságának tesztelése a tapadás javítása érdekében.

A GLORIA projekt további céljai a következők: kimenetel előrejelzési modell készítése az egyes betegek kimenetelére, kezelési stratégiák testreszabása a társbetegségekkel küzdő idős RA betegek számára; és adatokat küld a támogatásnak:

1. jobb iránymutatások az RA kezeléséhez időseknél;
2. pontosabb tájékoztatás az idős RA betegek, orvosaik és kutatóik számára;
3. továbbfejlesztett stratégiák a kísérletek tervezésére és lebonyolítására időseknél.

A vizsgálat felépítése: A GLORIA vizsgálat egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, pragmatikus, többközpontú klinikai vizsgálat, amelynek célja a napi 5 mg prednizolon vagy a megfelelő placebo hatásosságának és biztonságosságának felmérése idős RA-s betegeknél. A betegeket véletlenszerűen két karba osztják: a kísérleti karba (5 mg/nap prednizolont kaptak) vagy a kontroll karba (placebót kaptak). A tervezés a rutin gondozási beállítást utánozza: a jogosultsági kritériumok nagyon liberálisak, az értékelések és az eljárások az ellátás színvonalát tükrözik, és a párhuzamos antireumatikus kezelés megengedett a próbagyógyszer mellett minimális korlátozásokkal. Ezen túlmenően minden betegnek lesz a gyógyszeres palack kupakjába behelyezett tapadás-ellenőrző eszköz; az adherencia adatait a vizsgálat során végig figyelemmel kísérik. Ezen túlmenően, a betartásra emlékeztetők hatásának tesztelésére egy részvizsgálat (egy másik próba) kerül beágyazásra a fő GLORIA-próbába.

Az alvizsgálat felépítése: Az alvizsgálat olyan intelligens eszközzel (okostelefon, táblagép stb.) rendelkező betegekre korlátozódik, akik legalább 3 hónapig befejezték a kezeléssel kapcsolatos fő vizsgálatot. Az alvizsgálat kísérleti ága egy olyan alkalmazást kap az okoseszközére, amely kommunikál a gyógyszeres palack kupakjába helyezett tapadás-figyelő eszközzel, és emlékeztetőket küld az adherencia javítására. Az alvizsgálat vezérlőkara nem rendelkezik ezzel az alkalmazással és emlékeztetőkkel. Az altanulmány három hónapig tart.

Vizsgálati populáció: 65 éves és idősebb, RA-ban szenvedő betegek az American College of Rheumatology (ACR) és a European League Against Rheumatism (EULAR) 1987-es vagy 2010-es besorolási kritériumai szerint, akiknek antireumatikus terápiára van szükségük a nem megfelelő betegségkontroll miatt, amint azt 28 ízület betegségaktivitási pontszáma bizonyítja, a vörösvértest-süllyedési rátával (DAS28) ≥2,60 számítva.

Alvizsgálati populáció: A fő vizsgálatban részt vevő betegek, akik legalább 3 hónapos kezelést végeztek, okoseszköz birtokában és ismeretében.

Beavatkozás: Ebben a kétkarú klinikai vizsgálatban a betegeket randomizálják a kísérleti vagy a kontroll karba. A kísérleti csoport napi 5 mg prednizolont kap, kiegészítve a meglévő reumaellenes kezeléssel. A kontroll kar megfelelő placebót kap a meglévő reumaellenes kezelés mellé. A kezelés időtartama betegenként két év. Ezt követően a vizsgálati gyógyszert lineárisan nullára csökkentik 6 hét alatt, egyre több kezelés nélküli nap beiktatásával. Azok a betegek, akiknél ilyenkor fellángolást tapasztalnak, a kezelő reumatológus döntése alapján újrakezdhetik a nyílt prednizolon kezelést.

Társbeavatkozások: A standard ellátás részeként minden beteg 500 mg kalciumot/800 NE D3-vitamint kap. A vizsgálati gyógyszeren kívül szinte minden kezelés megengedett; társbetegségek kezelésére, valamint reumaellenes kezelésre egyaránt. Ide tartoznak a biológiai és nem biológiai betegségmódosító reumaellenes szerek (DMARD), a nem szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok), a rövid távú orális vagy szülői GC-k társbetegségek kezelésére és az acetaminofen. Nem tanácsos azonban más antireumatikus kezelést (DMARD, biológiai) kezdeni, illetve intraartikuláris vagy intramuszkuláris GC injekciót adni, különösen nem az első 3 hónapban, de megengedett, ha klinikailag elkerülhetetlennek ítélik. Ilyen esetekben az előnyben részesített adagolás az alapvonal.

Részvizsgálati beavatkozás: Minden betegnek a gyógyszerpalack kupakjába behelyezett tapadás-figyelő eszköz lesz, amely vezeték nélküli jeladóval lesz ellátva, amely nemcsak nyomon követi a tapadást, hanem valós időben kommunikálhat a páciens okoseszközével (okostelefon, tablet) stb.), speciális szoftveren keresztül, amely emlékezteti a betegeket a gyógyszeres kezelés idejére. Az alvizsgálatban az okoseszközzel rendelkező betegek az okoseszközükre feltöltött alkalmazást kapnak, amely kommunikál a gyógyszeres flakon kupakjába betöltött tapadás-figyelő eszközzel. Az alkalmazás emlékeztető üzenetet küld a páciensnek, amikor eljött a gyógyszer bevétele, és a be nem tartása esetén az alkalmazás figyelmeztető üzenetet is küld a betegnek, ha elfelejtette bevenni a gyógyszert. A jogosult betegeket 3 hónapos időtartamra véletlenszerűen besorolják vagy abba a kísérleti csoportba, amely emlékeztetőket kap az okoseszközükön, vagy abba a kontrollcsoportba, amely nem kap emlékeztetőket.

A vizsgálat fő végpontjai:

• A haszon méréséhez az elsődleges végpontok a) jelek és tünetek: a DAS28 időátlagos átlagértéke (lineáris vegyes modellekből becsülve); b) károsodás progressziója: változás a kiindulási értékhez képest 2 év elteltével a Sharp/van der Heijde összesített károsodási pontszámában a kéz és a lábfej röntgenfelvételein.
• A biztonság mérése érdekében az elsődleges végpont azon betegek teljes száma, akiknél legalább egy súlyos nemkívánatos esemény, vagy egy, a betegséggel vagy annak kezelésével kapcsolatos klinikai esemény fordul elő.
• További fontos eredmények a költséghatékonyság, a költséghatékonyság és a gyógyszerek betartása.

Az értékelés változó időközönként történik, hét klinikai látogatásból és 3 telefonos értékelésből áll.

A részvétellel, a haszonnal és a csoportos viszonyokkal kapcsolatos teher és kockázatok jellege és mértéke: A GLORIA egy pragmatikus próba, olyan mérésekkel, amelyek szinte mind a standard ellátás részét képezik, ezért ezekhez a mérésekhez nem jár további kockázat. Ebben a vizsgálatban azonban az a beavatkozás, hogy a betegeket véletlenszerűen besorolják az alacsony dózisú GC-vel végzett standard ellátásba, vagy az alacsony dózisú GC nélküli standard ellátásba két évre. Ismeretes, hogy a GC-k erősen kedvező hatással vannak a betegség aktivitására, amelyből a kontroll karba (placebo) randomizált betegek nem részesülhetnek. Azonban a GC-k mellékhatásai is ismertek, és a kísérleti csoport (prednizon 5 mg/nap) betegei szenvedhetnek ezektől. Bár a mellékhatások túlnyomórészt nagy dózisú GC hosszú ideig történő alkalmazásakor jelentkeznek, az idősek nagyobb valószínűséggel szenvednek a betegség és terápia káros hatásaitól, mint a fiatalabb betegek. Az idősek azonban alulreprezentáltak, sőt számos klinikai vizsgálatból ki vannak zárva, így nehéz megbecsülni kockázatukat: ez a vizsgálat indoklása. A kockázatok csökkentése érdekében a résztvevőket megfigyelés alatt tartják, és azokat a betegeket, akiknél alacsony az előnyök valószínűsége, illetve a nagy valószínűséggel károsító betegeket, kizárják a vizsgálatból. Ahhoz, hogy a részvizsgálat egy innovatív alkalmazáson keresztül mérje az adherenciát, további kockázatokkal nem kell számolni: ha az alkalmazás sikeresnek tűnik, a beavatkozásra randomizált betegek csak profitálhatnak belőle, mivel javítja a gyógyszeres adherenciát; sikertelen jelentkezés esetén, az alkalmazásba nem véletlenszerűen besorolt, illetve okoseszközzel nem rendelkező betegek esetében nem várható eltérés a „normál” helyzettől, amelyben a betegek nem férnek hozzá adherencia alkalmazáshoz.