Fas III-studie av surufatinib vid behandling av avancerade pankreatiska neuroendokrina tumörer

Inklusionskriterier:

1. Förstå studien på ett tillfredsställande sätt och frivilligt underteckna formuläret för informerat samtycke;
2. Var minst 18 år gammal;
3. Baserat på resultat från centrala patologigranskningar har patienterna en bekräftad histologisk patologisk diagnos av låg- eller medelgradig (G1 eller G2) avancerad (icke-opererbar eller distansmetastaserande) PNET. G1 definieras som < 2 mitoser/10 högeffektfält［HPF］och/eller <3 % Ki-67-index; G2 definieras som 2-20/10 HPF och/eller 3-20 % Ki-67-index. Om det mitotiska förhållandet och Ki-67-indexet motsvarar olika betyg, ska det högre betyget användas för att tilldela klassificering.
4. Har tidigare utvecklat högst två typer av systemisk antitumörterapi, inklusive långverkande somatostatinanaloger (SSA), interferon, PRRT (peptidreceptorradionuklidterapi), mTOR-hämmare eller kemoterapi (kemoterapier ansågs vara en typ av regim, oavsett mediciner och cykler); patienter som inte kan eller vill få sådana behandlingar är också berättigade;
5. Patienter måste ha radiologisk dokumentation av sjukdomsprogression inom 12 månader före randomisering.
6. Har mätbara lesioner (enligt RECIST 1.1);
7. Absolut neutrofilantal (ANC) på ≥1,5×109/L, trombocytantal på ≥100×109/L och hemoglobin ≥9 g/dL;
8. Totalt serumbilirubin <1,5 gånger den övre normalgränsen (ULN);
9. Patienter som inte har levermetastaser, med nivåer av alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5 gånger ULN; och som har levermetastaser, med ALAT och ASAT ≤ 5 gånger ULN.
10. Serumkreatinin <1,5 gånger ULN och kreatininclearance ≥60 ml/min;
11. International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 ​​ULN och aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤1,5 ​​ULN.
12. Ha en prestationsstatus (PS) på 0 eller 1 på skalan för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG);
13. Har förväntat sig en överlevnad på mer än 12 veckor;
14. Manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential måste gå med på att använda en effektiv preventivmetod, till exempel dubbelbarriäranordning, kondom, orala eller injicerade preventivmedel eller intrauterin anordning, under studien och inom 90 dagar efter avslutad studiebehandling. Alla kvinnliga patienter anses vara fertila, såvida inte patienten hade naturlig klimakteriet eller artificiell klimakteriet eller sterilisering (såsom hysterektomi, bilateral ooforektomi eller ovariebestrålning).

Exklusions kriterier:

1. Höggradig (G3) neuroendokrin cancer, adenokarcinoid, pankreatisk öcellskarcinom, bägarecellkarcinoid, storcellig neuroendokrin cancer och småcellig karcinom;
2. Funktionella NET som behöver behandlas med långverkande SSA för att kontrollera sjukdomsrelaterade syndrom, såsom insulinom, gastrinom, glukagonom, somatostatinom, ACTHoma, VIPoma, åtföljt av karcinoidsyndrom, Zollinger-Ellisons syndrom eller andra aktiva symtom;
3. Har mottagit läkemedel mot VEGF/VEGFR och utvecklat dessa läkemedel;
4. Urinanalys visar urinprotein ≥ 2+ eller 24-timmars proteinmängdstest visar urinprotein ≥1 g;
5. Serumkalium, kalcium (albuminbundet joniskt eller korrigerat) eller magnesium överskrider det normala intervallet med klinisk betydelse;
6. Under anti-hypertonibehandling, fortfarande okontrollerad hypertoni, definierad som: systoliskt blodtryck >140 mmHg eller diastoliskt blodtryck >90 mmHg;
7. Gastrointestinal sjukdom eller tillstånd som utredarna misstänker kan påverka läkemedelsabsorptionen, inklusive, men inte begränsat till, aktiva mag- och duodenalsår, ulcerös kolit och andra matsmältningssjukdomar, gastrointestinala tumörer med aktiv blödning eller andra gastrointestinala tillstånd som kan orsaka blödning eller perforering av utredarens diskretion;
8. Anamnes eller närvaro av en allvarlig blödning (>30 ml inom 3 månader), hemoptys (>5 ml blod inom 4 veckor) eller en tromboembolisk händelse (inklusive övergående ischemisk attack) inom 12 månader;
9. Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom, inklusive men inte begränsat till akut hjärtinfarkt inom 6 månader före inskrivning, svår/instabil angina pectoris eller kranskärlsbypasstransplantation, kronisk hjärtsvikt enligt New York Heart Association (NYHA) klassificering ≥ 2; ventrikulära arytmier som behöver läkemedelsbehandling; LVEF (LVEF) <50%;
10. Medelkorrigerat QT-intervall (QTc) ≥ 480 msek;
11. Andra maligniteter diagnostiserade under de senaste 5 åren, förutom basalcellscancer eller cervixcarcinom in situ efter radikal resektion;
12. Antitumörterapi erhållen inom 4 veckor före påbörjandet av undersökningsbehandlingen, inklusive, men inte begränsat till, kemoterapi, radikal strålbehandling, riktad terapi, immunterapi och antitumörbehandling i kinesisk medicin, hepatisk kemoembolisering, kryoablation och radiofrekvensablation;
13. Palliativ strålbehandling för en benmetastasskada inom 2 veckor före påbörjandet av undersökningsbehandlingen;
14. Läkemedel som innehåller johannesört som tas inom 3 veckor före den första studiebehandlingen, eller andra starka inducerare med CYP3A4 eller starka hämmare som tas inom två veckor före den första studiebehandlingen (se bilaga 3);
15. Varje kliniskt signifikant aktiv infektion, inklusive, men inte begränsat till, infektion med humant immunbristvirus (HIV);
16. Historik med kliniskt signifikant leversjukdom, inklusive, men inte begränsat till, känd hepatit B-virus (HBV)-infektion med HBV-DNA-positiv (kopior ≥1×104/ml); känd hepatit C-virusinfektion med HCV RNA-positiv (kopior ≥1×103/m); eller levercirros, etc.
17. Kirurgi (förutom biopsi) inom 28 dagar före påbörjandet av undersökningsbehandling eller oläkt kirurgiskt snitt; 18 Hjärnmetastaser och/eller ryggmärgskompression som inte behandlas med kirurgi och/eller strålbehandling och utan kliniska avbildningsbevis för sjukdomsstabilitet;

19. Toxicitet från en tidigare antitumörbehandling som inte återgår till grad 0 eller 1 (förutom håravfall); 20. Fick prövningsbehandlingar i andra kliniska studier inom 4 veckor före inskrivningen; 21. Kvinnor som är gravida eller ammar; 22. Annan sjukdom, metabolisk störning, fysisk undersökningsavvikelse, onormalt laboratorieresultat eller andra tillstånd är olämpliga för användningen av undersökningsprodukten eller påverkar tolkningen av studieresultat.