Studie fáze III surufatinibu v léčbě pokročilých neuroendokrinních nádorů pankreatu

Kritéria pro zařazení:

1. Přiměřeně porozumět studii a dobrovolně podepsat formulář informovaného souhlasu;
2. Mít alespoň 18 let;
3. Na základě výsledků centrálního patologického přehledu mají pacienti potvrzenou histologicky patologickou diagnózu pokročilého (neresekovatelného nebo vzdáleného metastatického) PNET nízkého nebo středního stupně (G1 nebo G2). G1 je definován jako < 2 mitózy/10 vysoce výkonného pole［HPF］a/nebo <3% index Ki-67; G2 je definován jako 2-20/10 HPF a/nebo 3-20 % Ki-67 index. Pokud mitotický poměr a index Ki-67 odpovídají různému stupni, měl by být pro přiřazení klasifikace použit vyšší stupeň.
4. Dříve nepokročili na více než dvou typech systémové protinádorové terapie, včetně dlouhodobě působících analogů somatostatinu (SSA), interferonu, PRRT (radionuklidová terapie peptidovým receptorem), inhibitorů mTOR nebo chemoterapie (chemoterapie byly považovány za jeden druh režimu, bez ohledu na léky a cykly); pacienti, kteří nejsou schopni nebo ochotni takovou léčbu podstoupit, jsou rovněž způsobilí;
5. Pacienti musí mít radiologickou dokumentaci o progresi onemocnění do 12 měsíců před randomizací.
6. Mít měřitelné léze (podle RECIST 1.1);
7. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×109/l, počet krevních destiček ≥100×109/l a hemoglobin ≥9 g/dl;
8. Celkový bilirubin v séru <1,5násobek horní hranice normálu (ULN);
9. Pacienti, kteří nemají metastázy v játrech, s hladinami alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) ≤ 2,5násobkem ULN; a kteří mají metastázy v játrech, s ALT a AST ≤ 5krát ULN.
10. Sérový kreatinin <1,5násobek ULN a clearance kreatininu ≥60 ml/min;
11. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 ULN a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 ULN.
12. Mít výkonnostní stav (PS) 0 nebo 1 na stupnici Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG);
13. mít očekávané přežití delší než 12 týdnů;
14. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním účinné antikoncepční metody, například zařízení s dvojitou bariérou, kondomu, perorální nebo injekční antikoncepce nebo nitroděložního tělíska, během studie a do 90 dnů po ukončení studijní léčby. Všechny pacientky jsou považovány za fertilní, pokud pacientka neprodělala přirozenou menopauzu nebo umělou menopauzu nebo sterilizaci (jako je hysterektomie, bilaterální ooforektomie nebo ozařování vaječníků).

Kritéria vyloučení:

1. Neuroendokrinní rakovina vysokého stupně (G3), adenokarcinoid, karcinom pankreatických ostrůvků, karcinoid pohárkových buněk, velkobuněčný neuroendokrinní karcinom a malobuněčný karcinom;
2. funkční NET, které je třeba léčit dlouhodobě působícími SSA ke kontrole syndromů souvisejících s onemocněním, jako je inzulinom, gastrinom, glukagonom, somatostatinom, ACTHom, VIPom, doprovázené karcinoidním syndromem, Zollinger-Ellisonovým syndromem nebo jinými aktivními příznaky;
3. dostávali anti-VEGF/VEGFR cílené léky a postupovali podle těchto léků;
4. Analýza moči ukazuje bílkovinu v moči ≥ 2+ nebo 24hodinový test na množství bílkovin ukazuje bílkovinu v moči ≥1 g;
5. Sérový draslík, vápník (iontový nebo korigovaný na albumin) nebo hořčík překračuje normální rozmezí s klinickým významem;
6. Při antihypertenzní léčbě stále nekontrolovaná hypertenze, definovaná jako: systolický krevní tlak >140 mmHg nebo diastolický krevní tlak >90 mmHg;
7. Gastrointestinální onemocnění nebo stav, u kterého se vyšetřovatelé domnívají, že může ovlivnit absorpci léku, včetně, ale bez omezení na ně, aktivních žaludečních a dvanáctníkových vředů, ulcerózní kolitidy a jiných zažívacích onemocnění, gastrointestinálního nádoru s aktivním krvácením nebo jiných gastrointestinálních stavů, které mohou způsobit krvácení nebo perforaci zkoušejícím uvážení;
8. Anamnéza nebo přítomnost závažného krvácení (>30 ml během 3 měsíců), hemoptýzy (>5 ml krve během 4 týdnů) nebo tromboembolické příhody (včetně přechodné ischemické ataky) během 12 měsíců;
9. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, včetně mimo jiné akutního infarktu myokardu během 6 měsíců před zařazením do studie, těžké/nestabilní anginy pectoris nebo aortokoronárního bypassu, městnavého srdečního selhání podle klasifikace New York Heart Association (NYHA) ≥ 2; ventrikulární arytmie, které vyžadují medikamentózní léčbu; LVEF (LVEF) <50 %;
10. Průměrný korigovaný interval QT (QTc) ≥ 480 ms;
11. Ostatní malignity diagnostikované během předchozích 5 let, kromě bazaliomu nebo cervikálního karcinomu in situ po radikální resekci;
12. Protinádorová terapie přijatá během 4 týdnů před zahájením zkoumané léčby, včetně, ale bez omezení, chemoterapie, radikální radioterapie, cílené terapie, imunoterapie a protinádorové léčby čínskou medicínou, jaterní chemoembolizace, kryoablace a radiofrekvenční ablace;
13. Paliativní radioterapie kostní metastázy během 2 týdnů před zahájením hodnocené léčby;
14. léky obsahující třezalku tečkovanou užívané během 3 týdnů před první léčbou ve studii nebo jiné silné induktory s CYP3A4 nebo silné inhibitory užívané během dvou týdnů před první léčbou ve studii (viz příloha 3);
15. Jakákoli klinicky významná aktivní infekce, včetně, aniž by byl výčet omezující, infekce virem lidské imunodeficience (HIV);
16. Anamnéza klinicky významného onemocnění jater, včetně, ale bez omezení, známé infekce virem hepatitidy B (HBV) s pozitivní HBV DNA (kopie ≥1×104/ml); známá infekce virem hepatitidy C s pozitivní HCV RNA (kopie ≥1×103/m); nebo jaterní cirhóza atd.
17. Chirurgický zákrok (kromě biopsie) do 28 dnů před zahájením výzkumné léčby nebo nezhojeným chirurgickým řezem; 18 Mozkové metastázy a/nebo míšní komprese neléčené chirurgicky a/nebo radioterapií a bez klinického zobrazení důkazu stability onemocnění;

19. Toxicita z předchozí protinádorové léčby, která se nevrátí na stupeň 0 nebo 1 (s výjimkou vypadávání vlasů); 20. podstoupili zkušební léčbu v jiných klinických studiích během 4 týdnů před zařazením; 21. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící; 22. Jiné onemocnění, metabolická porucha, anomálie fyzikálního vyšetření, abnormální laboratorní výsledek nebo jakékoli jiné stavy jsou nevhodné pro použití hodnoceného produktu nebo ovlivňují interpretaci výsledků studie.