Effekt av ketamin kontra aktivt placebo på självmordstankar hos deprimerade slutenvårdspatienter med allvarlig depressiv sjukdom eller bipolär depression.

Depression och självmordstankar/försök/död är viktiga orsaker till sjuklighet och dödlighet i psykiatrisk sjukdom. Världshälsoorganisationen (2009) listar depression som den främsta orsaken till år förlorade på grund av funktionshinder över hela världen. Självmord är den nionde vanligaste dödsorsaken i Kanada med 1,6 % av kanadensarna som slutligen dör av självmord (Statistics Canada, 2012) och den 2:a vanligaste dödsorsaken bland unga efter oavsiktliga dödsfall. Utredarnas data visar att minst 50 % av personer som dör av självmord i Toronto lider av depression med en liten andel ~12 % lider av BD. Dessa data understryker vikten av att utveckla nya behandlingar för både MDD och BD men också den suicidalitet som ofta är förknippad med dem.

Ketaminbehandling representerar en potentiellt livskraftig, säker och effektiv behandling för MDD/bipolär depression + SI. Utredarna föreslår därför att man genomför en pilotstudie som förberedelse för en fullskalig randomiserad kontrollerad studie (RCT) som skulle syfta till att fastställa effektiviteten av IV-ketamin + en standardmedicineringsbehandling (Treatment As Usual; TAU) kontra midazolam, en " aktiv" placebo + TAU vid behandling av SI bland slutenvårdspatienter med MDD och hos slutenvårdspatienter med bipolär depression. Om fullskalig RCT visar ketamins effekt skulle det få viktiga konsekvenser för både framtida forskning och slutenvård.

Det primära målet är att genomföra en pilotstudie av IV ketamin + TAU vs midazolam + TAU för att uppskatta provstorleken för en fullskalig RCT som undersöker dessa behandlingar för att minska SI bland deprimerade slutenvårdspatienter med MDD och bipolär depression.

Den primära hypotesen är att effektstorleken för att minska SI i ketamingruppen kontra midazolamgruppen kommer att vara i det måttliga intervallet eller över (d > 0,5 vid 14 och 42 dagar) när det gäller minskning av poängen på skalan för självmordstankar. (SSI) och Columbia-Suicide Severity Rating Scale (CSSRS) för både patienter med MDD och patienter med bipolär depression.

Vidare finns det sekundära mål och sekundära hypoteser. De sekundära målen är:

1. Att uppskatta effektstorleken för att producera kliniskt svar (≥50 % minskning av Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) poäng) och remission (MADRS<12) i ketamingruppen kontra midazolamgruppen vid 14 och 42 dagar i både MDD och bipolär depression.
2. För att avgöra om ketamingruppen ger en snabbare minskning av SSI, CSSRS och MADRS poäng jämfört med midazolamgruppen vid både MDD och bipolär depression.
3. [Endast bipolär depression] För att avgöra om ketamin eller midazolam inducerar maniska symtom hos någon av patienterna och, i så fall, om ketamin ger maniska symtom hos fler patienter än midazolam.

Sekundära hypoteser är:

1. Effektstorlekar för att uppnå kliniskt svar och remission i ketamingruppen jämfört med midazolamgruppen kommer att vara i det måttliga intervallet eller högre (d > 0,5 vid 14 och 42 dagar).
2. Det kommer att ske en betydligt snabbare minskning av SSI, CSSRS och MADRS poäng i ketamingruppen än i midazolamgruppen.
3. [Endast bipolär depression] Maniska symtom kommer att förekomma hos <10 % av alla försökspersoner och det kommer inte att finnas några skillnader mellan de två grupperna.

Slutligen är de undersökande målen:

1. För att avgöra om medeltiden till utskrivning skiljer sig mellan ketamin- och midazolamgrupperna vid både MDD och bipolär depression.
2. För att avgöra om försökspersonens tillfredsställelse skiljer sig mellan ketamingruppen och midazolamgruppen.

Och utforskande hypoteser:

1. Medeltiden till utskrivning från sjukhuset kommer att vara snabbare för ketamin än i midazolamgruppen vid både MDD och bipolär depression.
2. Försökets tillfredsställelse kommer att vara högre i ketamin än i midazolamgruppen vid både MDD och bipolär depression.

Försökspersonerna kommer att vara slutenvårdspatienter vid Sunnybrook Health Sciences Center med diagnosen antingen MDD eller BD typ I eller II som för närvarande är deprimerad. För att ingå i studien måste SI vara närvarande vid tidpunkten för baslinjebedömningen. Ämnen kommer att rekryteras den första ordinarie veckodagen (ej helg/helgdag) efter antagningen. Detta är dagen då en omfattande slutenvårdsplan vanligtvis utvecklas. Försökspersoner kommer att randomiseras på ett 1:1 dubbelblindt sätt till två grupper i både en MDD- och en BD-ström. Det vill säga, 13 försökspersoner kommer att randomiseras till ketamin + TAU och 13 försökspersoner kommer att randomiseras till midazolam + TAU i flödet för försökspersoner med MDD. Likaså kommer 26 patienter med bipolär depression att randomiseras till dessa två behandlingar.

Försökspersoner i ketamin IV-grupperna kommer att få infusioner 3 gånger i veckan under två veckor (0,5 mg/kg infunderat under 40 minuter på ungefär dagarna 1, 3, 5, 8, 10 och 12 efter intagningen). Det exakta schemat för datum kallas ungefärligt eftersom det kan behöva justeras något beroende på tidpunkt för inläggning/helger etc. Försökspersoner i midazolamgruppen kommer att ha samma doseringsschema men kommer istället att få midazolam 0,045 mg/kg intravenöst infunderat över 40 minuter. En sub-anestetisk dos av midazolam valdes som en aktiv placebo eftersom den har CNS-effekter inklusive sedering och amnestiska effekter, vilket gör det svårare för försökspersoner att gissa vilken grupp de är i. Vitala tecken inklusive puls, andningsfrekvens och arteriell syremättnad kommer att övervakas under hela ketamin/midazolam-infusionen och under en timme efter infusionen, vilket har varit standard i den publicerade litteraturen. Om patienten upplever biverkningar kommer protokollet att göra det möjligt att bromsa infusionen till upp till 90 minuter.

Försökspersoner kommer också att få TAU under studiens gång utöver IV ketamin- eller midazolambehandling. I MDD-gruppen kan TAU inkludera ett nyligen påbörjat eller långvarigt antidepressivt läkemedel. I BD-gruppen kan TAU inkludera en humörstabilisator som litium eller valproat som är ett första eller andra linjensmedel enligt Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) riktlinjer (Yatham et al., 2013). Detta görs i ett försök att minska riskerna för återfall efter avslutad ketaminbehandling och gör även användningen av midazolambehandling etiskt försvarbar. Studiens längd är två veckor. Alla försökspersoner kommer att få alla 6 behandlingarna, oavsett om deras symtom har försvunnit, givet nyligen bevis på att 6 IV ketaminbehandlingar ledde till ett mer robust och varaktigt svar jämfört med endast 1-3 behandlingar (Aan Het Rot et al., 2012). Om försökspersonerna skrivs ut före 2 veckor kommer de att bli ombedda att återvända till sjukhus som polikliniska patienter för eventuella återstående ketaminbehandlingar samt för resultatmått efter 2 veckor och 42 dagar. TAU kommer att bibehållas efter utskrivning.

Depression, självmordstankar (MADRS, SSI, CSSRS) och, i BD-strömmen, maniåtgärder (Young Mania Rating Scale; YMRS) kommer att administreras vid inläggning, på behandlingsdagar på morgonen före administrering av ketamin/midazolam och på dagar 14 och 42. På båda dagarna 14 och 42 kommer försökspersonerna också att få betygsätta sin tillfredsställelse med studien.