Effetto della ketamina rispetto al placebo attivo sull'ideazione suicidaria in pazienti ricoverati depressi con disturbo depressivo maggiore o depressione bipolare.

La depressione e l'ideazione/tentativo/morte suicidari sono le principali cause di morbilità e mortalità per malattia psichiatrica. L'Organizzazione Mondiale della Sanità (2009) elenca la depressione come la principale causa di anni persi a causa di disabilità in tutto il mondo. Il suicidio è la nona causa di morte più comune in Canada con l'1,6% dei canadesi che alla fine muore per suicidio (Statistics Canada, 2012) e la seconda causa di morte più comune nei giovani dopo la morte accidentale. I dati degli investigatori mostrano che almeno il 50% delle persone che muoiono per suicidio a Toronto soffre di depressione con una piccola percentuale di circa il 12% che soffre di BD. Questi dati sottolineano l'urgenza di sviluppare nuovi trattamenti sia per MDD che per BD, ma anche il suicidio che è spesso associato a loro.

Il trattamento con ketamina rappresenta un trattamento potenzialmente praticabile, sicuro ed efficace per MDD/depressione bipolare + SI. Gli investigatori propongono quindi di condurre uno studio pilota in preparazione di uno studio controllato randomizzato (RCT) su vasta scala che mirerebbe a determinare l'efficacia della ketamina IV + un trattamento farmacologico standard (Treatment As Usual; TAU) rispetto al midazolam, un " placebo attivo" + TAU nel trattamento dell'IS tra i pazienti ricoverati con MDD e nei pazienti ricoverati con depressione bipolare. Se l'RCT su vasta scala dimostrasse l'efficacia della ketamina, avrebbe importanti implicazioni sia per la ricerca futura che per il trattamento ospedaliero.

L'obiettivo principale è condurre uno studio pilota di ketamina IV + TAU rispetto a midazolam + TAU per stimare la dimensione del campione per un RCT su vasta scala che esamini questi trattamenti per la diminuzione dell'IS tra i pazienti depressi ricoverati con MDD e depressione bipolare.

L'ipotesi principale è che la dimensione dell'effetto per la riduzione dell'IS nel gruppo ketamina rispetto al gruppo midazolam sarà nell'intervallo moderato o superiore (d> 0,5 a 14 e 42 giorni) in termini di riduzione dei punteggi sulla scala dell'ideazione suicidaria (SSI) e la Columbia-Suicide Severity Rating Scale (CSSRS) sia per i soggetti con MDD che per i soggetti con depressione bipolare.

Inoltre, ci sono obiettivi secondari e ipotesi secondarie. Gli obiettivi secondari sono:

1. Per stimare la dimensione dell'effetto per produrre una risposta clinica (riduzione ≥50% nei punteggi della Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS)) e la remissione (MADRS<12) nel gruppo ketamina rispetto al gruppo midazolam a 14 e 42 giorni sia in MDD che in depressione bipolare.
2. Per determinare se il gruppo ketamina produce una riduzione più rapida dei punteggi SSI, CSSRS e MADRS rispetto al gruppo midazolam sia nella MDD che nella depressione bipolare.
3. [solo flusso di depressione bipolare] Determinare se la ketamina o il midazolam inducono sintomi maniacali in qualsiasi soggetto e, in tal caso, se la ketamina produce sintomi maniacali in più soggetti rispetto al midazolam.

Le ipotesi secondarie sono:

1. Le dimensioni dell'effetto per il raggiungimento della risposta clinica e della remissione nel gruppo ketamina rispetto al gruppo midazolam saranno nell'intervallo moderato o superiore (d > 0,5 a 14 e 42 giorni).
2. Ci sarà una riduzione significativamente più rapida dei punteggi SSI, CSSRS e MADRS nel gruppo ketamina rispetto al gruppo midazolam.
3. [solo flusso di depressione bipolare] I sintomi maniacali si verificheranno in <10% di tutti i soggetti e non ci saranno differenze tra i due gruppi.

Infine, gli obiettivi esplorativi sono:

1. Per determinare se il tempo medio di dimissione differisce tra i gruppi ketamina e midazolam sia nella MDD che nella depressione bipolare.
2. Per determinare se la soddisfazione del soggetto è diversa tra il gruppo ketamina e nel gruppo midazolam.

E ipotesi esplorative:

1. Il tempo medio di dimissione dall'ospedale sarà più veloce nel gruppo ketamina che nel gruppo midazolam sia nel disturbo depressivo maggiore che nella depressione bipolare.
2. La soddisfazione del soggetto sarà più alta nel gruppo ketamina che nel gruppo midazolam sia nel disturbo depressivo maggiore che nella depressione bipolare.

I soggetti saranno ricoverati presso il Sunnybrook Health Sciences Center con una diagnosi di MDD o BD di tipo I o II attualmente depressi. Per essere incluso nello studio, l'IS deve essere presente al momento della valutazione di base. I soggetti verranno reclutati il ​​primo giorno della settimana regolare (non fine settimana / festivo) dopo la loro ammissione. Questo è il giorno in cui viene generalmente sviluppato un piano di trattamento ospedaliero completo. I soggetti saranno randomizzati in doppio cieco 1: 1 in due gruppi sia in un flusso MDD che BD. Cioè, 13 soggetti saranno randomizzati a ketamina + TAU e 13 soggetti saranno randomizzati a midazolam + TAU nel flusso per i soggetti con MDD. Allo stesso modo 26 soggetti con depressione bipolare saranno randomizzati a questi due trattamenti.

I soggetti nei gruppi ketamina IV riceveranno infusioni 3 volte alla settimana per due settimane (0,5 mg/kg infusi in 40 minuti circa nei giorni 1, 3, 5, 8, 10 e 12 del ricovero). Il programma esatto delle date è indicato come approssimativo poiché potrebbe essere necessario aggiustarlo leggermente a seconda dell'orario di ricovero/fine settimana ecc. I soggetti nel gruppo midazolam avranno lo stesso programma di dosaggio ma riceveranno invece midazolam 0,045 mg/kg EV infuso oltre 40 minuti. Come placebo attivo è stata scelta una dose sub-anestetica di midazolam perché ha effetti sul sistema nervoso centrale tra cui sedazione ed effetti amnesici, rendendo così più difficile per i soggetti indovinare in quale gruppo si trovano. I segni vitali tra cui polso, frequenza respiratoria e saturazione di ossigeno arterioso saranno monitorati durante l'infusione di ketamina/midazolam e per un'ora dopo l'infusione come è stato lo standard nella letteratura pubblicata. Se il soggetto manifesta effetti collaterali, il protocollo consentirà di rallentare l'infusione fino a 90 minuti.

I soggetti riceveranno anche TAU durante il corso dello studio in aggiunta al trattamento con ketamina o midazolam per via endovenosa. Nel gruppo MDD, TAU può includere un antidepressivo di nuova assunzione o di vecchia data. Nel gruppo BD, TAU può includere uno stabilizzatore dell'umore come il litio o il valproato che è un agente di prima o seconda linea secondo le linee guida del Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) (Yatham et al., 2013). Questo viene fatto nel tentativo di mitigare i rischi di ricaduta dopo l'interruzione della terapia con ketamina e rende anche eticamente giustificabile l'uso del trattamento con midazolam. La durata dello studio è di due settimane. Tutti i soggetti riceveranno tutti e 6 i trattamenti, indipendentemente dal fatto che i loro sintomi siano regrediti, data la recente evidenza che 6 trattamenti di ketamina IV hanno portato a una risposta più robusta e duratura rispetto a solo 1-3 trattamenti (Aan Het Rot et al., 2012). Se i soggetti vengono dimessi prima di 2 settimane, verrà chiesto loro di tornare in ospedale come pazienti ambulatoriali per eventuali restanti trattamenti con ketamina, nonché per misure di esito a 2 settimane e 42 giorni. TAU sarà mantenuto dopo la dimissione.

Depressione, misure di ideazione suicidaria (MADRS, SSI, CSSRS) e, nel flusso BD, misure di mania (Young Mania Rating Scale; YMRS) saranno somministrate al momento del ricovero, nei giorni di trattamento al mattino prima della somministrazione di ketamina/midazolam e nei giorni 14 e 42. In entrambi i giorni 14 e 42, ai soggetti verrà anche chiesto di valutare la loro soddisfazione per lo studio.