Efecto de la ketamina frente al placebo activo sobre la ideación suicida en pacientes hospitalizados deprimidos con trastorno depresivo mayor o depresión bipolar.

La depresión y la ideación/intento/muerte suicida son las principales causas de morbilidad y mortalidad por enfermedades psiquiátricas. La Organización Mundial de la Salud (2009) enumera la depresión como la principal causa de años perdidos por discapacidad en todo el mundo. El suicidio es la novena causa de muerte más común en Canadá, con un 1,6 % de los canadienses que finalmente mueren por suicidio (Statistics Canada, 2012) y la segunda causa de muerte más común entre los jóvenes después de las muertes accidentales. Los datos de los investigadores muestran que al menos el 50% de las personas que mueren por suicidio en Toronto sufren de depresión con una pequeña proporción ~12% que sufre de BD. Estos datos subrayan la urgencia de desarrollar nuevos tratamientos para MDD y BD, pero también la tendencia suicida que a menudo se asocia con ellos.

El tratamiento con ketamina representa un tratamiento potencialmente viable, seguro y eficaz para MDD/depresión bipolar + SI. Por lo tanto, los investigadores proponen realizar un ensayo piloto en preparación para un ensayo controlado aleatorio (RCT) a gran escala que tendría como objetivo determinar la eficacia de la ketamina IV + un tratamiento de medicación estándar (Treatment As Usual; TAU) frente a midazolam, un " placebo activo" + TAU en el tratamiento de SI entre pacientes hospitalizados con MDD y en pacientes hospitalizados con depresión bipolar. Si el ECA a gran escala demuestra la eficacia de la ketamina, tendría implicaciones importantes tanto para la investigación futura como para el tratamiento de pacientes hospitalizados.

El objetivo principal es realizar una prueba piloto de ketamina IV + TAU versus midazolam + TAU para estimar el tamaño de la muestra para un ECA a gran escala que examine estos tratamientos para disminuir el SI entre pacientes hospitalizados deprimidos con MDD y depresión bipolar.

La hipótesis principal es que el tamaño del efecto para reducir el SI en el grupo de ketamina frente al grupo de midazolam estará en el rango moderado o superior (d > 0,5 a los 14 y 42 días) en términos de reducción de las puntuaciones en la Escala de Ideación Suicida (SSI) y la Escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia (CSSRS) para sujetos con MDD y sujetos con depresión bipolar.

Además, hay objetivos secundarios e hipótesis secundarias. Los objetivos secundarios son:

1. Estimar el tamaño del efecto para producir una respuesta clínica (reducción ≥50 % en las puntuaciones de la escala de calificación de depresión de Montgomery-Asberg [MADRS]) y remisión (MADRS<12) en el grupo de ketamina frente al grupo de midazolam a los 14 y 42 días tanto en MDD como en depresión bipolar.
2. Determinar si el grupo de ketamina produce una reducción más rápida en las puntuaciones de SSI, CSSRS y MADRS en comparación con el grupo de midazolam tanto en MDD como en depresión bipolar.
3. [corriente de depresión bipolar solamente] Determinar si la ketamina o el midazolam inducen síntomas maníacos en algún sujeto y, de ser así, si la ketamina produce síntomas maníacos en más sujetos que el midazolam.

Las hipótesis secundarias son:

1. Los tamaños del efecto para lograr la respuesta clínica y la remisión en el grupo de ketamina frente al grupo de midazolam estarán en el rango moderado o superior (d > 0,5 a los 14 y 42 días).
2. Habrá una reducción significativamente más rápida en las puntuaciones de SSI, CSSRS y MADRS en el grupo de ketamina que en el grupo de midazolam.
3. [corriente de depresión bipolar solamente] Los síntomas maníacos ocurrirán en <10% de todos los sujetos y no habrá diferencias entre los dos grupos.

Finalmente, los objetivos exploratorios son:

1. Determinar si el tiempo medio hasta el alta difiere entre los grupos de ketamina y midazolam tanto en el TDM como en la depresión bipolar.
2. Determinar si la satisfacción de los sujetos difiere entre el grupo de ketamina y el grupo de midazolam.

Y las hipótesis exploratorias:

1. El tiempo medio de alta del hospital será más rápido en el grupo de ketamina que en el de midazolam tanto en el MDD como en la depresión bipolar.
2. La satisfacción de los sujetos será mayor en el grupo de ketamina que en el de midazolam tanto en el MDD como en la depresión bipolar.

Los sujetos serán pacientes hospitalizados en Sunnybrook Health Sciences Center con un diagnóstico de MDD o BD tipo I o II actualmente deprimido. Para ser incluido en el estudio, SI debe estar presente en el momento de la evaluación inicial. Los sujetos serán reclutados el primer día normal de la semana (fuera de fin de semana/día festivo) después de su admisión. Este es el día en el que normalmente se desarrolla un plan integral de tratamiento para pacientes hospitalizados. Los sujetos se aleatorizarán de forma doble ciego 1:1 a dos grupos en un flujo MDD y BD. Es decir, 13 sujetos serán aleatorizados a ketamina + TAU y 13 sujetos serán aleatorizados a midazolam + TAU en la corriente para sujetos con MDD. Asimismo, 26 sujetos con depresión bipolar serán aleatorizados a estos dos tratamientos.

Los sujetos en los grupos de ketamina IV recibirán infusiones 3 veces por semana durante dos semanas (0,5 mg/kg infundidos durante 40 minutos aproximadamente en los días 1, 3, 5, 8, 10 y 12 de la admisión). El cronograma exacto de fechas se considera aproximado, ya que es posible que deba ajustarse ligeramente según el momento de la admisión/los fines de semana, etc. Los sujetos del grupo de midazolam tendrán el mismo cronograma de dosificación, pero en su lugar recibirán midazolam 0,045 mg/kg por infusión IV. más de 40 minutos. Se eligió una dosis subanestésica de midazolam como placebo activo porque tiene efectos sobre el SNC que incluyen sedación y efectos amnésicos, lo que dificulta que los sujetos adivinen en qué grupo se encuentran. Los signos vitales, incluidos el pulso, la frecuencia respiratoria y la saturación de oxígeno arterial, se controlarán durante la infusión de ketamina/midazolam y durante una hora después de la infusión, como ha sido el estándar en la literatura publicada. Si el sujeto experimenta efectos secundarios, el protocolo permitirá que la infusión se ralentice hasta 90 minutos.

Los sujetos también recibirán TAU durante el transcurso del estudio además del tratamiento con ketamina o midazolam por vía intravenosa. En el grupo MDD, TAU puede incluir un antidepresivo recién iniciado o de larga data. En el grupo de BD, TAU puede incluir un estabilizador del estado de ánimo como el litio o el valproato que es un agente de primera o segunda línea según las pautas de la Red Canadiense para el Tratamiento del Estado de Ánimo y la Ansiedad (CANMAT) (Yatham et al., 2013). Esto se hace en un intento de mitigar los riesgos de recaída después de la interrupción de la terapia con ketamina y también hace que el uso del tratamiento con midazolam sea éticamente justificable. La duración del estudio es de dos semanas. Todos los sujetos recibirán los 6 tratamientos, independientemente de si sus síntomas han remitido, dada la evidencia reciente de que 6 tratamientos con ketamina IV dieron lugar a una respuesta más sólida y duradera en comparación con solo 1-3 tratamientos (Aan Het Rot et al., 2012). Si los sujetos son dados de alta antes de las 2 semanas, se les pedirá que regresen al hospital como pacientes ambulatorios para cualquier tratamiento con ketamina restante, así como para las medidas de resultado a las 2 semanas y 42 días. TAU se mantendrá después del alta.

Se administrarán medidas de depresión, ideación suicida (MADRS, SSI, CSSRS) y, en la corriente BD, medidas de manía (Young Mania Rating Scale; YMRS) al ingreso, en los días de tratamiento por la mañana antes de la administración de ketamina/midazolam y en los días 14 y 42. En los días 14 y 42, también se les pedirá a los sujetos que califiquen su satisfacción con el estudio.