Effekt av ketamin vs. aktiv placebo på selvmordstanker hos deprimerte inneliggende pasienter med alvorlig depressiv lidelse eller bipolar depresjon.

Depresjon og selvmordstanker/forsøk/død er hovedårsaker til sykelighet og dødelighet av psykiatrisk sykdom. Verdens helseorganisasjon (2009) lister depresjon som den viktigste årsaken til år tapt på grunn av funksjonshemming over hele verden. Selvmord er den 9. vanligste dødsårsaken i Canada med 1,6 % av kanadiere som til slutt dør av selvmord (Statistics Canada, 2012) og den 2. vanligste dødsårsaken hos unge mennesker etter utilsiktede dødsfall. Etterforskernes data viser at minst 50 % av personer som dør av selvmord i Toronto lider av depresjon, mens en liten andel ~12 % lider av BD. Disse dataene understreker hvor presserende det er å utvikle nye behandlinger for både MDD og BD, men også suiciditeten som ofte er forbundet med dem.

Ketaminbehandling representerer en potensielt levedyktig, sikker og effektiv behandling for MDD/bipolar depresjon + SI. Etterforskerne foreslår derfor å gjennomføre en pilotforsøk som forberedelse til en fullskala randomisert kontrollert studie (RCT) som tar sikte på å bestemme effekten av IV ketamin + en standard medisinbehandling (Treatment As Usual; TAU) vs. midazolam, en " aktiv" placebo + TAU i behandling av SI blant innlagte pasienter med MDD og hos innlagte pasienter med bipolar depresjon. Hvis fullskala RCT viser ketamins effekt, vil det ha viktige implikasjoner for både fremtidig forskning så vel som døgnbehandling.

Hovedmålet er å gjennomføre en pilotforsøk med IV ketamin + TAU vs. midazolam + TAU for å estimere prøvestørrelsen for en fullskala RCT som undersøker disse behandlingene for å redusere SI blant deprimerte innlagte pasienter med MDD og bipolar depresjon.

Den primære hypotesen er at effektstørrelsen for å redusere SI i ketamingruppen vs. midazolamgruppen vil være i moderat område eller over (d > 0,5 ved 14 og 42 dager) når det gjelder reduksjon i skåre på skalaen for selvmordstanker. (SSI) og Columbia-Suicide Severity Rating Scale (CSSRS) for både personer med MDD og personer med bipolar depresjon.

Videre er det sekundære mål og sekundære hypoteser. De sekundære målene er:

1. For å estimere effektstørrelse for å produsere klinisk respons (≥50 % reduksjon i Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS)-skår) og remisjon (MADRS<12) i ketamingruppen vs. midazolamgruppen ved 14 og 42 dager i både MDD og bipolar depresjon.
2. For å bestemme om ketamingruppen gir en raskere reduksjon i SSI, CSSRS og MADRS-skår sammenlignet med midazolamgruppen ved både MDD og bipolar depresjon.
3. [kun bipolar depresjonsstrøm] For å avgjøre om ketamin eller midazolam induserer maniske symptomer hos noen personer, og i så fall om ketamin gir maniske symptomer hos flere personer enn midazolam.

Sekundære hypoteser er:

1. Effektstørrelser for å oppnå klinisk respons og remisjon i ketamingruppen vs. midazolamgruppen vil være i moderat område eller over (d > 0,5 ved 14 og 42 dager).
2. Det vil være en betydelig raskere reduksjon i SSI, CSSRS og MADRS skårer i ketamingruppen enn i midazolamgruppen.
3. [kun bipolar depresjonsstrøm] Maniske symptomer vil forekomme hos <10 % av alle forsøkspersoner, og det vil ikke være noen forskjeller mellom de to gruppene.

Til slutt er de utforskende målene:

1. For å bestemme om gjennomsnittlig tid til utskrivning er forskjellig mellom ketamin- og midazolamgruppene i både MDD og bipolar depresjon.
2. For å bestemme om fagtilfredsheten er forskjellig mellom ketamingruppen og midazolamgruppen.

Og utforskende hypoteser:

1. Gjennomsnittlig tid til utskrivning fra sykehus vil være raskere i ketamin enn i midazolam-gruppen ved både MDD og bipolar depresjon.
2. Forsøkspersontilfredsheten vil være høyere i ketamin enn i midazolamgruppen ved både MDD og bipolar depresjon.

Forsøkspersonene vil være innlagte ved Sunnybrook Health Sciences Center med en diagnose av enten MDD eller BD type I eller II deprimert. For å bli inkludert i studien må SI være tilstede på tidspunktet for baselinevurdering. Emner vil bli rekruttert den første vanlige ukedagen (ikke-helg/ferie) etter opptak. Dette er dagen det vanligvis utvikles en omfattende døgnbehandlingsplan. Emner vil bli randomisert på en 1:1 dobbeltblind måte til to grupper i både en MDD- og en BD-strøm. Det vil si at 13 forsøkspersoner vil bli randomisert til ketamin + TAU og 13 forsøkspersoner vil bli randomisert til midazolam + TAU i strømmen for forsøkspersoner med MDD. Likeledes vil 26 personer med bipolar depresjon bli randomisert til disse to behandlingene.

Pasienter i ketamin IV-gruppene vil få infusjoner 3 ganger ukentlig i to uker (0,5 mg/kg infundert over 40 minutter på ca. dag 1, 3, 5, 8, 10 og 12 av innleggelsen). Den nøyaktige tidsplanen for datoer refereres til som omtrentlig siden den kan trenge å justeres litt avhengig av tidspunktet for innleggelse/helger osv. Forsøkspersoner i midazolamgruppen vil ha samme doseringsplan, men vil i stedet få midazolam 0,045 mg/kg IV infundert over 40 minutter. En sub-anestetisk dose av midazolam ble valgt som en aktiv placebo fordi den har CNS-effekter inkludert sedasjon og amnestiske effekter, og dermed gjør det vanskeligere for forsøkspersoner å gjette hvilken gruppe de er i. Vitale tegn inkludert puls, respirasjonsfrekvens og arteriell oksygenmetning vil bli overvåket gjennom hele ketamin/midazolam-infusjonen og i én time etter infusjonen som har vært standard i den publiserte litteraturen. Hvis pasienten opplever bivirkninger, vil protokollen tillate at infusjonen bremses til opptil 90 minutter.

Forsøkspersonene vil også motta TAU i løpet av studien i tillegg til IV ketamin- eller midazolambehandling. I MDD-gruppen kan TAU inkludere et nylig igangsatt eller langvarig antidepressivum. I BD-gruppen kan TAU inkludere en humørstabilisator som litium eller valproat som er et første- eller andrelinjemiddel i henhold til retningslinjer for Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) (Yatham et al., 2013). Dette gjøres i et forsøk på å redusere risikoen for tilbakefall etter seponering av ketaminbehandling og gjør også bruken av midazolambehandling etisk forsvarlig. Studiets varighet er to uker. Alle forsøkspersonene vil motta alle 6 behandlingene, uavhengig av om symptomene har forsvunnet, gitt nyere bevis på at 6 IV ketaminbehandlinger førte til en mer robust og varig respons sammenlignet med bare 1-3 behandlinger (Aan Het Rot et al., 2012). Hvis forsøkspersonene skrives ut før 2 uker, vil de bli bedt om å returnere til sykehus som polikliniske pasienter for eventuelle gjenværende ketaminbehandlinger samt for utfallsmål etter 2 uker og 42 dager. TAU opprettholdes etter utskrivning.

Depresjon, selvmordstanker (MADRS, SSI, CSSRS) og, i BD-strømmen, manitiltak (Young Mania Rating Scale; YMRS) vil bli administrert ved innleggelse, på behandlingsdager om morgenen før administrering av ketamin/midazolam og på dager 14 og 42. På både dag 14 og 42 vil forsøkspersonene også bli bedt om å vurdere deres tilfredshet med studien.