Wpływ ketaminy w porównaniu z aktywnym placebo na myśli samobójcze u pacjentów z depresją z dużym zaburzeniem depresyjnym lub depresją dwubiegunową.

Depresja i myśli/próby/śmierci samobójcze są głównymi przyczynami zachorowalności i śmiertelności z powodu chorób psychicznych. Światowa Organizacja Zdrowia (2009) wymienia depresję jako główną przyczynę lat utraconych z powodu niepełnosprawności na całym świecie. Samobójstwo jest 9. najczęstszą przyczyną śmierci w Kanadzie, przy czym 1,6% Kanadyjczyków ostatecznie umiera z powodu samobójstwa (Statistics Canada, 2012) i 2. najczęstszą przyczyną śmierci młodych ludzi po przypadkowych zgonach. Dane badaczy pokazują, że co najmniej 50% osób umierających z powodu samobójstwa w Toronto cierpi na depresję, a niewielki odsetek ~12% cierpi na ChAD. Dane te podkreślają pilną potrzebę opracowania nowych metod leczenia zarówno MDD, jak i ChAD, ale także często związanych z nimi skłonności samobójczych.

Leczenie ketaminą stanowi potencjalnie realną, bezpieczną i skuteczną metodę leczenia MDD/depresji dwubiegunowej + SI. Badacze proponują zatem przeprowadzenie badania pilotażowego w ramach przygotowań do badania z randomizacją (RCT) na pełną skalę, którego celem byłoby określenie skuteczności ketaminy dożylnej + standardowego leczenia farmakologicznego (leczenie jak zwykle; TAU) w porównaniu z midazolamem, „ aktywne” placebo + TAU w leczeniu MS wśród pacjentów hospitalizowanych z MDD i pacjentów hospitalizowanych z depresją w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. Jeśli RCT na pełną skalę wykaże skuteczność ketaminy, będzie to miało istotne implikacje zarówno dla przyszłych badań, jak i leczenia szpitalnego.

Głównym celem jest przeprowadzenie pilotażowego badania dożylnego ketaminy + TAU w porównaniu z midazolamem + TAU w celu oszacowania wielkości próby dla pełnoskalowego RCT badającego te metody leczenia pod kątem zmniejszania MS wśród pacjentów hospitalizowanych z depresją z MDD i depresją w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej.

Podstawowa hipoteza jest taka, że ​​wielkość efektu zmniejszenia MS w grupie ketaminy w porównaniu z grupą midazolamu będzie mieścić się w umiarkowanym zakresie lub powyżej (d > 0,5 w 14 i 42 dniu) pod względem redukcji wyników w skali myśli samobójczych (SSI) i Columbia-Suicide Severity Rating Scale (CSSRS) zarówno dla osób z MDD, jak i osób z depresją dwubiegunową.

Ponadto istnieją drugorzędne cele i drugorzędne hipotezy. Cele drugorzędne to:

1. Aby oszacować wielkość efektu dla uzyskania odpowiedzi klinicznej (redukcja o ≥50% w skali oceny depresji Montgomery-Asberg (MADRS)) i remisji (MADRS<12) w grupie ketaminy w porównaniu z grupą midazolamu po 14 i 42 dniach zarówno w przypadku MDD, jak i depresja dwubiegunowa.
2. Aby określić, czy grupa ketaminy powoduje szybsze obniżenie wyników SSI, CSSRS i MADRS w porównaniu z grupą midazolamu, zarówno w przypadku MDD, jak i depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej.
3. [tylko depresja w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej] Określenie, czy ketamina lub midazolam wywołuje objawy manii u jakichkolwiek osób, a jeśli tak, to czy ketamina wywołuje objawy manii u większej liczby osób niż midazolam.

Hipotezy wtórne to:

1. Wielkości efektu dla uzyskania odpowiedzi klinicznej i remisji w grupie ketaminy w porównaniu z grupą midazolamu będą w zakresie umiarkowanym lub wyższym (d > 0,5 po 14 i 42 dniach).
2. W grupie ketaminy nastąpi znacznie szybsze obniżenie wyników SSI, CSSRS i MADRS niż w grupie midazolamu.
3. [tylko depresja w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej] Objawy maniakalne wystąpią u <10% wszystkich badanych i nie będzie różnic między tymi dwiema grupami.

Wreszcie, cele eksploracyjne to:

1. Aby ustalić, czy średni czas do wypisu różni się między grupami ketaminy i midazolamu zarówno w przypadku MDD, jak i depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej.
2. Określenie, czy satysfakcja podmiotu różni się w grupie ketaminy iw grupie midazolamu.

I hipotezy eksploracyjne:

1. Średni czas do wypisu ze szpitala będzie krótszy w grupie ketaminy niż w grupie midazolamu, zarówno w przypadku MDD, jak i depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej.
2. Zadowolenie badanego będzie wyższe w grupie ketaminy niż w grupie midazolamu, zarówno w przypadku MDD, jak i depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej.

Pacjenci będą hospitalizowani w Centrum Nauk o Zdrowiu Sunnybrook z rozpoznaniem MDD lub ChAD typu I lub II, obecnie z depresją. Aby zostać włączonym do badania, SI musi być obecny w czasie oceny wyjściowej. Badani będą rekrutowani w pierwszy zwykły dzień tygodnia (niebędący weekendem/świątem) po ich przyjęciu. Jest to dzień, w którym zwykle opracowywany jest kompleksowy plan leczenia szpitalnego. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni w sposób podwójnie ślepy 1:1 do dwóch grup zarówno w strumieniu MDD, jak i BD. Oznacza to, że 13 osób zostanie losowo przydzielonych do grupy ketamina + TAU, a 13 osób zostanie losowo przydzielonych do grupy midazolam + TAU w strumieniu pacjentów z MDD. Podobnie 26 pacjentów z depresją dwubiegunową zostanie losowo przydzielonych do tych dwóch terapii.

Pacjenci w grupach otrzymujących ketaminę IV otrzymają infuzje 3 razy w tygodniu przez dwa tygodnie (0,5 mg/kg we wlewie przez 40 minut w przybliżeniu w dniach 1, 3, 5, 8, 10 i 12 przyjęcia). Dokładny harmonogram dat jest określany jako przybliżony, ponieważ może wymagać niewielkiej korekty w zależności od czasu przyjęć/weekendów itp. Osoby z grupy midazolamu będą miały ten sam schemat dawkowania, ale zamiast tego będą otrzymywać midazolam 0,045 mg/kg we wlewie dożylnym ponad 40 minut. Sub-anestetyczna dawka midazolamu została wybrana jako aktywne placebo, ponieważ ma działanie na ośrodkowy układ nerwowy, w tym działanie uspokajające i amnezyjne, co utrudnia osobom badanym odgadnięcie, do której grupy należą. Oznaki życiowe, w tym tętno, częstość oddechów i wysycenie krwi tętniczej tlenem, będą monitorowane podczas wlewu ketaminy/midazolamu i przez jedną godzinę po wlewie, zgodnie ze standardem w opublikowanej literaturze. Jeśli u pacjenta wystąpią działania niepożądane, protokół pozwoli na zwolnienie wlewu do 90 minut.

Uczestnicy będą również otrzymywać TAU w trakcie badania oprócz dożylnego leczenia ketaminą lub midazolamem. W grupie MDD TAU może obejmować nowo rozpoczęty lub długotrwały lek przeciwdepresyjny. W grupie ChAD TAU może obejmować stabilizator nastroju, taki jak lit lub walproinian, który jest środkiem pierwszego lub drugiego rzutu zgodnie z wytycznymi Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) (Yatham i in., 2013). Ma to na celu zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby po zaprzestaniu terapii ketaminą, a także sprawia, że ​​stosowanie midazolamu jest etycznie uzasadnione. Czas trwania badania wynosi dwa tygodnie. Wszyscy pacjenci otrzymają wszystkie 6 terapii, niezależnie od tego, czy ich objawy ustąpiły, biorąc pod uwagę ostatnie dowody, że 6 dożylnych terapii ketaminą doprowadziło do silniejszej i trwalszej odpowiedzi w porównaniu z zaledwie 1-3 terapiami (Aan Het Rot i in., 2012). Jeśli pacjenci zostaną wypisani przed upływem 2 tygodni, zostaną poproszeni o powrót do szpitala jako pacjenci ambulatoryjni na wszelkie pozostałe terapie ketaminą, jak również na pomiary wyników po 2 tygodniach i 42 dniach. TAU zostanie utrzymane po zwolnieniu.

Pomiary depresji, myśli samobójczych (MADRS, SSI, CSSRS) oraz w strumieniu ChAD pomiary manii (Young Mania Rating Scale; YMRS) będą podawane przy przyjęciu, w dniach leczenia rano przed podaniem ketaminy/midazolamu oraz w dni 14 i 42. W dniach 14 i 42 osoby badane zostaną również poproszone o ocenę swojego zadowolenia z badania.