Wirkung von Ketamin vs. aktivem Placebo auf Suizidgedanken bei depressiven stationären Patienten mit Major Depression oder bipolarer Depression.

Depression und Suizidgedanken/-versuch/-tod sind Hauptursachen für Morbidität und Mortalität durch psychiatrische Erkrankungen. Die Weltgesundheitsorganisation (2009) listet Depressionen als weltweit führende Ursache für verlorene Jahre aufgrund von Behinderungen auf. Selbstmord ist die neunthäufigste Todesursache in Kanada, wobei 1,6 % der Kanadier letztendlich an Selbstmord sterben (Statistics Canada, 2012) und die zweithäufigste Todesursache bei jungen Menschen nach Unfalltoten. Die Daten der Ermittler zeigen, dass mindestens 50 % der Menschen, die in Toronto an Selbstmord sterben, an Depressionen leiden, wobei ein kleiner Anteil von ~ 12 % an BD leidet. Diese Daten unterstreichen die Dringlichkeit der Entwicklung neuer Behandlungen sowohl für MDD als auch für BD, aber auch für die häufig damit verbundene Suizidalität.

Die Behandlung mit Ketamin stellt eine potenziell durchführbare, sichere und wirksame Behandlung für MDD/bipolare Depression + SI dar. Die Ermittler schlagen daher vor, eine Pilotstudie zur Vorbereitung einer randomisierten kontrollierten Studie (RCT) in vollem Umfang durchzuführen, die darauf abzielen würde, die Wirksamkeit von intravenös verabreichtem Ketamin + einer standardmäßigen medikamentösen Behandlung (Treatment As Usual; TAU) im Vergleich zu Midazolam, einem „ aktives" Placebo + TAU bei der Behandlung von SI bei stationären Patienten mit MDD und bei stationären Patienten mit bipolarer Depression. Wenn die umfassende RCT die Wirksamkeit von Ketamin zeigt, hätte dies wichtige Auswirkungen sowohl auf die zukünftige Forschung als auch auf die stationäre Behandlung.

Das Hauptziel ist die Durchführung einer Pilotstudie mit i.v. Ketamin + TAU vs. Midazolam + TAU, um die Stichprobengröße für eine umfassende RCT abzuschätzen, in der diese Behandlungen zur Verringerung des SI bei depressiven stationären Patienten mit MDD und bipolarer Depression untersucht werden.

Die primäre Hypothese ist, dass die Effektgröße für die Verringerung des SI in der Ketamin-Gruppe gegenüber der Midazolam-Gruppe im mittleren Bereich oder darüber (d > 0,5 an 14 und 42 Tagen) in Bezug auf die Verringerung der Werte auf der Skala der Suizidgedanken liegt (SSI) und der Columbia-Suicide Severity Rating Scale (CSSRS) sowohl für Patienten mit MDD als auch für Patienten mit bipolarer Depression.

Darüber hinaus gibt es sekundäre Ziele und sekundäre Hypothesen. Die sekundären Ziele sind:

1. Abschätzung der Effektgröße für das Hervorrufen eines klinischen Ansprechens (≥50 % Reduktion der Werte der Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS)) und Remission (MADRS < 12) in der Ketamin-Gruppe vs. der Midazolam-Gruppe nach 14 und 42 Tagen sowohl bei MDD als auch Bipolare Depressionen.
2. Um zu bestimmen, ob die Ketamin-Gruppe eine schnellere Reduktion der SSI-, CSSRS- und MADRS-Scores im Vergleich zur Midazolam-Gruppe sowohl bei MDD als auch bei bipolarer Depression bewirkt.
3. [Nur bipolarer Depressionsstrom] Um zu bestimmen, ob Ketamin oder Midazolam bei irgendwelchen Probanden manische Symptome hervorrufen und, wenn ja, ob Ketamin bei mehr Probanden manische Symptome hervorruft als Midazolam.

Sekundärhypothesen sind:

1. Die Effektgrößen für das Erreichen eines klinischen Ansprechens und einer Remission in der Ketamin-Gruppe gegenüber der Midazolam-Gruppe liegen im moderaten Bereich oder darüber (d > 0,5 nach 14 und 42 Tagen).
2. Die SSI-, CSSRS- und MADRS-Scores sinken in der Ketamin-Gruppe deutlich schneller als in der Midazolam-Gruppe.
3. [nur bipolarer Depressionsstrom] Manische Symptome treten bei <10 % aller Patienten auf und es gibt keine Unterschiede zwischen den beiden Gruppen.

Die explorativen Ziele sind schließlich:

1. Um zu bestimmen, ob sich die mittlere Zeit bis zur Entlassung zwischen der Ketamin- und der Midazolam-Gruppe sowohl bei MDD als auch bei bipolarer Depression unterscheidet.
2. Um festzustellen, ob die Zufriedenheit der Probanden unterschiedlich ist, unterscheidet sich die Ketamin-Gruppe von der Midazolam-Gruppe.

Und explorative Hypothesen:

1. Die mittlere Zeit bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus ist sowohl bei MDD als auch bei bipolarer Depression in der Ketamin-Gruppe kürzer als in der Midazolam-Gruppe.
2. Die Patientenzufriedenheit wird sowohl bei MDD als auch bei bipolarer Depression in der Ketamin- als in der Midazolam-Gruppe höher sein.

Die Probanden werden im Sunnybrook Health Sciences Center mit einer Diagnose von entweder MDD oder BD Typ I oder II, die derzeit depressiv sind, stationär behandelt. Um in die Studie aufgenommen zu werden, muss SI zum Zeitpunkt der Baseline-Bewertung vorhanden sein. Die Probanden werden am ersten regulären Wochentag (kein Wochenende/Feiertag) nach ihrer Zulassung rekrutiert. An diesem Tag wird typischerweise ein umfassender stationärer Behandlungsplan erstellt. Die Probanden werden sowohl in einem MDD- als auch in einem BD-Stream doppelblind im Verhältnis 1:1 in zwei Gruppen randomisiert. Das heißt, 13 Probanden werden randomisiert Ketamin + TAU und 13 Probanden randomisiert Midazolam + TAU im Stream für Probanden mit MDD zugeteilt. Ebenso werden 26 Probanden mit bipolarer Depression randomisiert diesen beiden Behandlungen zugeteilt.

Die Probanden in den Ketamin-IV-Gruppen erhalten 2 Wochen lang 3-mal wöchentlich Infusionen (0,5 mg/kg, infundiert über 40 Minuten an ungefähr den Tagen 1, 3, 5, 8, 10 und 12 der Aufnahme). Der genaue Zeitplan der Daten wird als ungefähr bezeichnet, da er je nach Zeitpunkt der Aufnahme/Wochenenden usw. möglicherweise leicht angepasst werden muss. Die Probanden in der Midazolam-Gruppe haben den gleichen Dosierungsplan, erhalten jedoch stattdessen Midazolam 0,045 mg/kg i.v. infundiert über 40 Minuten. Eine subanästhetische Dosis von Midazolam wurde als aktives Placebo gewählt, da es ZNS-Wirkungen einschließlich Sedierung und amnestischer Wirkungen hat, wodurch es für die Probanden schwieriger wird, zu erraten, zu welcher Gruppe sie gehören. Vitalzeichen einschließlich Puls, Atemfrequenz und arterielle Sauerstoffsättigung werden während der Ketamin/Midazolam-Infusion und für eine Stunde nach der Infusion überwacht, wie es in der veröffentlichten Literatur Standard ist. Wenn beim Patienten Nebenwirkungen auftreten, ermöglicht das Protokoll eine Verlangsamung der Infusion auf bis zu 90 Minuten.

Die Probanden erhalten im Verlauf der Studie zusätzlich zur i.v. Ketamin- oder Midazolam-Behandlung auch TAU. In der MDD-Gruppe kann TAU ein neu eingeführtes oder langjähriges Antidepressivum umfassen. In der BD-Gruppe kann TAU einen Stimmungsstabilisator wie Lithium oder Valproat enthalten, der ein Mittel der ersten oder zweiten Wahl gemäß den Richtlinien des Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) ist (Yatham et al., 2013). Damit soll versucht werden, das Rückfallrisiko nach Absetzen der Ketamintherapie zu mindern und die Anwendung von Midazolam auch ethisch vertretbar zu machen. Die Studiendauer beträgt zwei Wochen. Alle Probanden erhalten alle 6 Behandlungen, unabhängig davon, ob ihre Symptome zurückgegangen sind, angesichts der jüngsten Beweise, dass 6 intravenöse Ketaminbehandlungen zu einer robusteren und dauerhafteren Reaktion führten als nur 1-3 Behandlungen (Aan Het Rot et al., 2012). Wenn die Probanden vor 2 Wochen entlassen werden, werden sie gebeten, als ambulante Patienten für alle verbleibenden Ketaminbehandlungen sowie für Ergebnismessungen nach 2 Wochen und 42 Tagen ins Krankenhaus zurückzukehren. TAU wird nach der Entlassung aufrechterhalten.

Depression, Suizidgedanken-Maßnahmen (MADRS, SSI, CSSRS) und im BD-Stream Manie-Maßnahmen (Young Mania Rating Scale; YMRS) werden bei Aufnahme, an Behandlungstagen morgens vor der Ketamin/Midazolam-Gabe und an Tagen verabreicht 14 und 42. An beiden Tagen 14 und 42 werden die Probanden auch gebeten, ihre Zufriedenheit mit der Studie zu bewerten.