Effet de la kétamine par rapport au placebo actif sur les idées suicidaires chez les patients hospitalisés déprimés atteints d'un trouble dépressif majeur ou d'une dépression bipolaire.

La dépression et les idées/tentatives/décès suicidaires sont les principales causes de morbidité et de mortalité liées aux maladies psychiatriques. L'Organisation mondiale de la santé (2009) classe la dépression comme la principale cause d'années perdues en raison d'un handicap dans le monde. Le suicide est la 9e cause de décès la plus fréquente au Canada avec 1,6 % des Canadiens qui meurent par suicide (Statistique Canada, 2012) et la 2e cause de décès la plus fréquente chez les jeunes après les décès accidentels. Les données des enquêteurs montrent qu'au moins 50 % des personnes décédées par suicide à Toronto souffrent de dépression, avec une petite proportion d'environ 12 % souffrant de TB. Ces données soulignent l'urgence de développer de nouveaux traitements pour le TDM et le BD, mais aussi la tendance suicidaire qui leur est souvent associée.

Le traitement à la kétamine représente un traitement potentiellement viable, sûr et efficace pour le TDM/dépression bipolaire + SI. Les Investigateurs proposent donc de mener un essai pilote en préparation d'un essai contrôlé randomisé (RCT) à grande échelle qui viserait à déterminer l'efficacité de la kétamine IV + un traitement médicamenteux standard (Treatment As Usual ; TAU) vs midazolam, un " actif" placebo + TAU dans le traitement de l'IS chez les patients hospitalisés atteints de TDM et chez les patients hospitalisés souffrant de dépression bipolaire. Si l'ECR à grande échelle démontre l'efficacité de la kétamine, cela aurait des implications importantes pour les recherches futures ainsi que pour le traitement des patients hospitalisés.

L'objectif principal est de mener un essai pilote de kétamine IV + TAU contre midazolam + TAU pour estimer la taille de l'échantillon pour un ECR à grande échelle examinant ces traitements pour réduire l'IS chez les patients hospitalisés déprimés atteints de TDM et de dépression bipolaire.

L'hypothèse principale est que l'ampleur de l'effet pour la réduction de l'IS dans le groupe kétamine par rapport au groupe midazolam sera dans la plage modérée ou supérieure (d > 0,5 à 14 et 42 jours) en termes de réduction des scores sur l'échelle des idées suicidaires (SSI) et l'échelle Columbia-Suicide Severity Rating Scale (CSSRS) pour les sujets atteints de TDM et les sujets souffrant de dépression bipolaire.

De plus, il y a des objectifs secondaires et des hypothèses secondaires. Les objectifs secondaires sont :

1. Estimer l'ampleur de l'effet pour produire une réponse clinique (réduction ≥ 50 % des scores de l'échelle d'évaluation de la dépression de Montgomery-Asberg (MADRS)) et une rémission (MADRS < 12) dans le groupe kétamine par rapport au groupe midazolam à 14 et 42 jours dans les deux groupes MDD et dépression bipolaire.
2. Déterminer si le groupe kétamine produit une réduction plus rapide des scores SSI, CSSRS et MADRS par rapport au groupe midazolam dans le TDM et la dépression bipolaire.
3. [flux dépression bipolaire uniquement] Déterminer si la kétamine ou le midazolam provoquent des symptômes maniaques chez certains sujets et, dans l'affirmative, si la kétamine produit des symptômes maniaques chez plus de sujets que le midazolam.

Les hypothèses secondaires sont :

1. Les tailles d'effet pour obtenir une réponse clinique et une rémission dans le groupe kétamine par rapport au groupe midazolam seront dans la plage modérée ou supérieure (d > 0,5 à 14 et 42 jours).
2. Il y aura une réduction significativement plus rapide des scores SSI, CSSRS et MADRS dans le groupe kétamine que dans le groupe midazolam.
3. [flux de dépression bipolaire uniquement] Des symptômes maniaques se produiront chez <10 % de tous les sujets et il n'y aura pas de différences entre les deux groupes.

Enfin, les objectifs exploratoires sont :

1. Déterminer si le temps moyen de décharge diffère entre les groupes kétamine et midazolam dans le TDM et la dépression bipolaire.
2. Déterminer si la satisfaction des sujets diffère entre le groupe kétamine et le groupe midazolam.

Et des hypothèses exploratoires :

1. Le délai moyen de sortie de l'hôpital sera plus rapide dans le groupe kétamine que dans le groupe midazolam dans le TDM et la dépression bipolaire.
2. La satisfaction du sujet sera plus élevée dans le groupe kétamine que dans le groupe midazolam dans le TDM et la dépression bipolaire.

Les sujets seront des patients hospitalisés au Sunnybrook Health Sciences Centre avec un diagnostic de TDM ou de BD de type I ou II actuellement déprimé. Pour être inclus dans l'étude, le SI doit être présent au moment de l'évaluation de base. Les sujets seront recrutés le premier jour de semaine régulier (hors week-end / jour férié) après leur admission. C'est le jour où un plan de traitement complet pour patients hospitalisés est généralement élaboré. Les sujets seront randomisés en double aveugle 1: 1 en deux groupes dans un flux MDD et un flux BD. C'est-à-dire que 13 sujets seront randomisés pour la kétamine + TAU et 13 sujets seront randomisés pour le midazolam + TAU dans le flux pour les sujets atteints de TDM. De même, 26 sujets souffrant de dépression bipolaire seront randomisés pour ces deux traitements.

Les sujets des groupes kétamine IV recevront des perfusions 3 fois par semaine pendant deux semaines (0,5 mg/kg perfusé en 40 minutes environ les jours 1, 3, 5, 8, 10 et 12 de l'admission). Le calendrier exact des dates est qualifié d'approximatif car il peut devoir être légèrement ajusté en fonction du moment de l'admission/des week-ends, etc. Les sujets du groupe midazolam auront le même schéma posologique mais recevront à la place du midazolam 0,045 mg/kg en perfusion IV plus de 40 minutes. Une dose sous-anesthésique de midazolam a été choisie comme placebo actif car elle a des effets sur le SNC, notamment des effets sédatifs et amnésiques, ce qui rend plus difficile pour les sujets de deviner dans quel groupe ils se trouvent. Les signes vitaux, y compris le pouls, la fréquence respiratoire et la saturation artérielle en oxygène, seront surveillés tout au long de la perfusion de kétamine/midazolam et pendant une heure après la perfusion, comme cela est la norme dans la littérature publiée. Si le sujet éprouve des effets secondaires, le protocole permettra de ralentir la perfusion jusqu'à 90 minutes.

Les sujets recevront également du TAU au cours de l'étude en plus d'un traitement IV à la kétamine ou au midazolam. Dans le groupe MDD, TAU peut inclure un antidépresseur nouvellement initié ou de longue date. Dans le groupe BD, le TAU peut inclure un stabilisateur de l'humeur tel que le lithium ou le valproate qui est un agent de première ou de deuxième ligne selon les lignes directrices du Réseau canadien pour le traitement de l'humeur et de l'anxiété (CANMAT) (Yatham et al., 2013). Ceci est fait dans le but d'atténuer les risques de rechute après l'arrêt du traitement à la kétamine et rend également l'utilisation du traitement au midazolam justifiable sur le plan éthique. La durée de l'étude est de deux semaines. Tous les sujets recevront les 6 traitements, que leurs symptômes aient ou non disparu, étant donné les preuves récentes que 6 traitements à la kétamine IV ont conduit à une réponse plus robuste et durable par rapport à seulement 1 à 3 traitements (Aan Het Rot et al., 2012). Si les sujets sortent avant 2 semaines, il leur sera demandé de retourner à l'hôpital en ambulatoire pour tout traitement à la kétamine restant ainsi que pour les mesures des résultats à 2 semaines et 42 jours. Le TAU sera maintenu après la sortie.

La dépression, les mesures d'idées suicidaires (MADRS, SSI, CSSRS) et, dans le volet BD, les mesures de manie (Young Mania Rating Scale ; YMRS) seront administrées à l'admission, les jours de traitement le matin avant l'administration de kétamine/midazolam et les jours 14 et 42. Aux jours 14 et 42, les sujets seront également invités à évaluer leur satisfaction à l'égard de l'étude.