Vliv ketaminu vs. aktivní placebo na sebevražedné myšlenky u depresivních hospitalizovaných pacientů s velkou depresivní poruchou nebo bipolární depresí.

Deprese a sebevražedné myšlenky/pokusy/smrt jsou hlavními příčinami morbidity a úmrtnosti na psychiatrická onemocnění. Světová zdravotnická organizace (2009) uvádí depresi jako hlavní příčinu let ztracených v důsledku zdravotního postižení na celém světě. Sebevražda je 9. nejčastější příčinou úmrtí v Kanadě, přičemž 1,6 % Kanaďanů nakonec umírá na sebevraždu (Statistics Canada, 2012) a 2. nejčastější příčinou úmrtí u mladých lidí po náhodných úmrtích. Údaje vyšetřovatelů ukazují, že nejméně 50 % lidí umírajících na sebevraždu v Torontu trpí depresí a malý podíl ~12 % trpí BD. Tyto údaje podtrhují naléhavost vývoje nových léčebných postupů pro MDD i BD, ale také sebevražednost, která je s nimi často spojena.

Léčba ketaminem představuje potenciálně životaschopnou, bezpečnou a účinnou léčbu MDD/bipolární deprese + SI. Vyšetřovatelé proto navrhují provést pilotní studii v rámci přípravy na plnohodnotnou randomizovanou kontrolovanou studii (RCT), jejímž cílem by bylo určit účinnost IV ketaminu + standardní medikační léčby (Treatment As Usual; TAU) vs. midazolam, „ aktivní" placebo + TAU v léčbě SI u hospitalizovaných pacientů s MDD a u hospitalizovaných pacientů s bipolární depresí. Pokud komplexní RCT prokáže účinnost ketaminu, bude to mít důležité důsledky jak pro budoucí výzkum, tak pro ústavní léčbu.

Primárním cílem je provést pilotní studii IV ketamin + TAU vs. midazolam + TAU za účelem odhadu velikosti vzorku pro plnohodnotnou RCT zkoumající tyto způsoby léčby na snížení SI u depresivních pacientů s MDD a bipolární depresí.

Primární hypotéza je, že velikost účinku pro snížení SI u ketaminové skupiny ve srovnání se skupinou s midazolamem bude ve středním rozsahu nebo vyšší (d > 0,5 ve 14 a 42 dnech), pokud jde o snížení skóre na škále sebevražedných představ. (SSI) a Columbia-Suicide Severity Rating Scale (CSSRS) jak pro subjekty s MDD, tak pro subjekty s bipolární depresí.

Dále jsou uvedeny sekundární cíle a sekundární hypotézy. Sekundární cíle jsou:

1. Odhadnout velikost účinku pro vyvolání klinické odezvy (≥50% snížení skóre Montgomery-Asbergovy stupnice deprese (MADRS)) a remise (MADRS<12) u ketaminové skupiny vs. midazolamové skupiny po 14 a 42 dnech u MDD i bipolární deprese.
2. Stanovit, zda ketaminová skupina produkuje rychlejší snížení skóre SSI, CSSRS a MADRS ve srovnání se skupinou s midazolamem jak u MDD, tak u bipolární deprese.
3. [pouze proud bipolární deprese] Určit, zda ketamin nebo midazolam indukuje manické symptomy u některých subjektů, a pokud ano, zda ketamin vyvolává manické příznaky u více subjektů než midazolam.

Sekundární hypotézy jsou:

1. Velikosti účinků pro dosažení klinické odpovědi a remise ve skupině s ketaminem oproti skupině s midazolamem budou ve středním rozsahu nebo vyšší (d > 0,5 ve 14 a 42 dnech).
2. Ve skupině s ketaminem dojde k výrazně rychlejšímu snížení skóre SSI, CSSRS a MADRS než ve skupině s midazolamem.
3. [pouze proud bipolární deprese] Manické příznaky se objeví u < 10 % všech subjektů a mezi těmito dvěma skupinami nebudou žádné rozdíly.

A konečně, průzkumné cíle jsou:

1. Zjistit, zda se střední doba do vybití liší mezi skupinami s ketaminem a midazolamem jak u MDD, tak u bipolární deprese.
2. Zjistit, zda se spokojenost subjektu liší mezi ketaminovou skupinou a midazolamovou skupinou.

A průzkumné hypotézy:

1. Střední doba do propuštění z nemocnice bude rychlejší ve skupině s ketaminem než ve skupině s midazolamem jak u MDD, tak u bipolární deprese.
2. Spokojenost subjektu bude vyšší ve skupině s ketaminem než ve skupině s midazolamem jak u MDD, tak u bipolární deprese.

Subjekty budou hospitalizovány v Sunnybrook Health Sciences Center s diagnózou buď MDD nebo BD typu I nebo II v současné době deprese. Aby mohl být SI zahrnut do studie, musí být přítomen v době základního hodnocení. Subjekty budou přijímány první běžný den v týdnu (mimo víkend/prázdniny) po jejich přijetí. To je den, kdy se obvykle vypracovává komplexní plán ústavní léčby. Subjekty budou náhodně rozděleny 1:1 dvojitě zaslepeným způsobem do dvou skupin v MDD i BD proudu. To znamená, že 13 subjektů bude randomizováno na ketamin + TAU a 13 subjektů bude randomizováno na midazolam + TAU v proudu pro subjekty s MDD. Podobně 26 subjektů s bipolární depresí bude randomizováno k těmto dvěma léčbám.

Subjekty ve skupinách s ketaminem IV budou dostávat infuze 3krát týdně po dobu dvou týdnů (0,5 mg/kg infuzí po dobu 40 minut přibližně ve dnech 1, 3, 5, 8, 10 a 12 přijetí). Přesný rozvrh termínů se označuje jako přibližný, protože může být nutné jej mírně upravit v závislosti na načasování přijetí/víkendů atd. Subjekty ve skupině s midazolamem budou mít stejné dávkovací schéma, ale místo toho budou dostávat midazolam 0,045 mg/kg IV infuzí přes 40 minut. Subanestetická dávka midazolamu byla vybrána jako aktivní placebo, protože má účinky na CNS včetně sedativních a amnestických účinků, takže je pro subjekty obtížnější odhadnout, do které skupiny patří. Vitální funkce včetně pulsu, dechové frekvence a saturace arteriálního kyslíku budou monitorovány během infuze ketaminu/midazolamu a po dobu jedné hodiny po infuzi, jak je standardem v publikované literatuře. Pokud subjekt zaznamená vedlejší účinky, protokol umožní zpomalení infuze až na 90 minut.

Subjekty také dostanou TAU v průběhu studie navíc k IV léčbě ketaminem nebo midazolamem. Ve skupině MDD může TAU zahrnovat nově zahájené nebo dlouhodobé antidepresivum. Ve skupině BD může TAU zahrnovat stabilizátor nálady, jako je lithium nebo valproát, což je látka první nebo druhé linie podle pokynů Kanadské sítě pro léčbu nálady a úzkosti (CANMAT) (Yatham et al., 2013). To se provádí ve snaze zmírnit rizika relapsu po ukončení léčby ketaminem a také činí použití léčby midazolamem eticky oprávněným. Délka studia jsou dva týdny. Všichni jedinci dostanou všech 6 ošetření, bez ohledu na to, zda jejich symptomy ustoupily, vzhledem k nedávným důkazům, že 6 IV ketaminových ošetření vedlo k robustnější a trvalejší reakci ve srovnání s pouze 1-3 ošetřeními (Aan Het Rot et al., 2012). Pokud jsou subjekty propuštěny před 2 týdny, budou požádáni, aby se vrátili do nemocnice jako ambulantní pacienti pro zbývající ketaminové léčby a také pro měření výsledků po 2 týdnech a 42 dnech. TAU bude zachována i po vybití.

Deprese, opatření proti sebevražedným myšlenkám (MADRS, SSI, CSSRS) a v proudu BD opatření na mánii (Young Mania Rating Scale; YMRS) budou podávána při přijetí, ve dnech léčby ráno před podáním ketaminu/midazolamu a ve dnech 14 a 42. Ve dnech 14 a 42 budou subjekty také požádány, aby ohodnotily svou spokojenost se studií.