Effekt af ketamin vs. aktiv placebo på selvmordstanker hos deprimerede indlagte patienter med svær depressiv lidelse eller bipolar depression.

Depression og selvmordstanker/forsøg/død er væsentlige årsager til sygelighed og dødelighed af psykiatrisk sygdom. Verdenssundhedsorganisationen (2009) angiver depression som den hyppigste årsag til tabte år på grund af handicap på verdensplan. Selvmord er den 9. mest almindelige dødsårsag i Canada med 1,6 % af canadierne, der i sidste ende dør af selvmord (Statistics Canada, 2012) og den 2. mest almindelige dødsårsag hos unge efter utilsigtede dødsfald. Efterforskernes data viser, at mindst 50 % af de mennesker, der dør af selvmord i Toronto, lider af depression, mens en lille andel ~12 % lider af BD. Disse data understreger, hvor presserende det er at udvikle nye behandlinger for både MDD og BD, men også den suicidalitet, der ofte er forbundet med dem.

Ketaminbehandling repræsenterer en potentielt levedygtig, sikker og effektiv behandling for MDD/bipolar depression + SI. Efterforskerne foreslår derfor at udføre et pilotforsøg som forberedelse til et fuldskala randomiseret kontrolleret forsøg (RCT), som skulle have til formål at bestemme effektiviteten af ​​IV ketamin + en standard medicinbehandling (Treatment As Usual; TAU) vs. midazolam, en " aktiv" placebo + TAU til behandling af SI blandt indlagte patienter med MDD og hos indlagte patienter med bipolar depression. Hvis fuldskala RCT viser ketamins effektivitet, ville det have vigtige konsekvenser for både fremtidig forskning såvel som indlæggelsesbehandling.

Det primære formål er at udføre et pilotforsøg med IV ketamin + TAU vs. midazolam + TAU for at estimere prøvestørrelsen til en fuldskala RCT, der undersøger disse behandlinger for at reducere SI blandt deprimerede indlagte patienter med MDD og bipolar depression.

Den primære hypotese er, at effektstørrelsen for reduktion af SI i ketamingruppen vs. midazolamgruppen vil være i det moderate område eller derover (d > 0,5 ved 14 og 42 dage) med hensyn til reduktion i score på skalaen for selvmordstanker (SSI) og Columbia-Suicide Severity Rating Scale (CSSRS) for både personer med MDD og personer med bipolar depression.

Yderligere er der sekundære mål og sekundære hypoteser. De sekundære mål er:

1. At estimere effektstørrelsen for frembringelse af klinisk respons (≥50 % reduktion i Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS)-score) og remission (MADRS<12) i ketamingruppen vs. midazolamgruppen ved 14 og 42 dage i både MDD og bipolar depression.
2. For at bestemme, om ketamingruppen producerer en hurtigere reduktion i SSI, CSSRS og MADRS score sammenlignet med midazolamgruppen i både MDD og bipolar depression.
3. [kun bipolar depression stream] For at bestemme, om ketamin eller midazolam inducerer maniske symptomer hos nogen forsøgspersoner, og i så fald, om ketamin producerer maniske symptomer hos flere forsøgspersoner end midazolam.

Sekundære hypoteser er:

1. Effektstørrelser for opnåelse af klinisk respons og remission i ketamingruppen vs. midazolamgruppen vil være i det moderate område eller derover (d > 0,5 ved 14 og 42 dage).
2. Der vil være en væsentlig hurtigere reduktion i SSI, CSSRS og MADRS score i ketamingruppen end i midazolamgruppen.
3. [kun bipolar depression stream] Maniske symptomer vil forekomme hos <10 % af alle forsøgspersoner, og der vil ikke være forskelle mellem de to grupper.

Endelig er de udforskende mål:

1. For at bestemme om den gennemsnitlige tid til udledning er forskellig mellem ketamin- og midazolamgrupperne i både MDD og bipolar depression.
2. For at bestemme, om forsøgspersonens tilfredshed er forskellig mellem ketamingruppen og midazolamgruppen.

Og undersøgende hypoteser:

1. Den gennemsnitlige tid til udskrivelse fra hospitalet vil være hurtigere i ketaminen end i midazolamgruppen ved både MDD og bipolar depression.
2. Patienttilfredsheden vil være højere i ketaminen end i midazolamgruppen ved både MDD og bipolar depression.

Forsøgspersonerne vil være indlagte på Sunnybrook Health Sciences Center med en diagnose af enten MDD eller BD type I eller II i øjeblikket deprimeret. For at blive inkluderet i undersøgelsen skal SI være til stede på tidspunktet for baseline vurdering. Emner vil blive rekrutteret på den første almindelige ugedag (ikke-weekend/ferie) efter deres optagelse. Dette er dagen, hvor der typisk udvikles en omfattende døgnbehandlingsplan. Forsøgspersoner vil blive randomiseret på en 1:1 dobbeltblind måde til to grupper i både en MDD- og en BD-stream. Det vil sige, at 13 forsøgspersoner vil blive randomiseret til ketamin + TAU, og 13 forsøgspersoner vil blive randomiseret til midazolam + TAU i strømmen for forsøgspersoner med MDD. Ligeledes vil 26 forsøgspersoner med bipolar depression blive randomiseret til disse to behandlinger.

Forsøgspersoner i ketamin IV-grupperne vil modtage infusioner 3 gange ugentligt i to uger (0,5 mg/kg infunderet over 40 minutter på ca. dag 1, 3, 5, 8, 10 og 12 af indlæggelsen). Den nøjagtige tidsplan for datoer omtales som omtrentlig, da den muligvis skal justeres lidt afhængigt af tidspunktet for indlæggelse/weekender osv. Forsøgspersoner i midazolamgruppen vil have samme doseringsskema, men vil i stedet modtage midazolam 0,045 mg/kg IV infunderet over 40 minutter. En sub-anæstesisk dosis af midazolam blev valgt som en aktiv placebo, fordi den har CNS-effekter, herunder sedation og amnestiske virkninger, hvilket gør det sværere for forsøgspersoner at gætte, hvilken gruppe de er i. Vitale tegn inklusive puls, respirationsfrekvens og arteriel iltmætning vil blive overvåget under hele ketamin/midazolam-infusionen og i en time efter infusionen, som det har været standarden i den publicerede litteratur. Hvis forsøgspersonen oplever bivirkninger, vil protokollen tillade, at infusionen nedsættes til op til 90 minutter.

Forsøgspersonerne vil også modtage TAU i løbet af undersøgelsen ud over IV ketamin- eller midazolam-behandling. I MDD-gruppen kan TAU inkludere et nyligt påbegyndt eller langvarigt antidepressivum. I BD-gruppen kan TAU inkludere en humørstabilisator, såsom lithium eller valproat, der er et første- eller andenlinjemiddel i henhold til retningslinjerne fra Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) (Yatham et al., 2013). Dette gøres i et forsøg på at mindske risikoen for tilbagefald efter ophør af ketaminbehandling og gør desuden brugen af ​​midazolambehandling etisk forsvarlig. Undersøgelsens varighed er to uger. Alle forsøgspersoner vil modtage alle 6 behandlinger, uanset om deres symptomer er forsvundet, givet nylige beviser for, at 6 IV ketaminbehandlinger førte til en mere robust og varig respons sammenlignet med kun 1-3 behandlinger (Aan Het Rot et al., 2012). Hvis forsøgspersoner udskrives inden 2 uger, vil de blive bedt om at vende tilbage til hospitalet som ambulant for eventuelle resterende ketaminbehandlinger samt for resultatmål efter 2 uger og 42 dage. TAU vil blive opretholdt efter udskrivning.

Depression, selvmordstanker (MADRS, SSI, CSSRS) og, i BD-strømmen, maniforanstaltninger (Young Mania Rating Scale; YMRS) vil blive administreret ved indlæggelse, på behandlingsdage om morgenen før ketamin/midazolam administration og på dage 14 og 42. På både dag 14 og 42 vil forsøgspersoner også blive bedt om at vurdere deres tilfredshed med undersøgelsen.