Efeito da Cetamina versus Placebo Ativo na Ideação Suicida em Pacientes Deprimidos Internados com Transtorno Depressivo Maior ou Depressão Bipolar.

Depressão e ideação/tentativa/morte suicida são as principais causas de morbidade e mortalidade por doenças psiquiátricas. A Organização Mundial da Saúde (2009) lista a depressão como a principal causa de anos perdidos por incapacidade em todo o mundo. O suicídio é a 9ª causa mais comum de morte no Canadá, com 1,6% dos canadenses morrendo de suicídio (Statistics Canada, 2012) e a 2ª causa mais comum de morte em jovens após mortes acidentais. Os dados dos investigadores mostram que pelo menos 50% das pessoas que morrem de suicídio em Toronto sofrem de depressão, com uma pequena proporção de aproximadamente 12% sofrendo de TB. Esses dados ressaltam a urgência de desenvolver novos tratamentos tanto para MDD quanto para BD, mas também para a tendência suicida frequentemente associada a eles.

O tratamento com cetamina representa um tratamento potencialmente viável, seguro e eficaz para MDD/depressão bipolar + SI. Os investigadores, portanto, propõem a realização de um estudo piloto em preparação para um estudo randomizado controlado (RCT) em escala real que visaria determinar a eficácia da cetamina IV + um tratamento medicamentoso padrão (Tratamento como de costume; TAU) versus midazolam, um " placebo ativo" + TAU no tratamento de IS entre pacientes internados com MDD e em pacientes internados com depressão bipolar. Se o RCT em grande escala demonstrar a eficácia da cetamina, isso teria implicações importantes para pesquisas futuras e também para tratamento hospitalar.

O objetivo principal é realizar um estudo piloto de cetamina IV + TAU vs. midazolam + TAU para estimar o tamanho da amostra para um RCT em grande escala examinando esses tratamentos para diminuir SI entre pacientes internados deprimidos com MDD e depressão bipolar.

A hipótese principal é que o tamanho do efeito para reduzir SI no grupo cetamina versus grupo midazolam estará na faixa moderada ou acima (d > 0,5 em 14 e 42 dias) em termos de redução nos escores da Escala de Ideação Suicida (SSI) e a Columbia-Suicide Severity Rating Scale (CSSRS) para ambos os indivíduos com MDD e indivíduos com depressão bipolar.

Além disso, existem objetivos secundários e hipóteses secundárias. Os objetivos secundários são:

1. Para estimar o tamanho do efeito para produzir resposta clínica (≥50% de redução nas pontuações da Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Asberg (MADRS)) e remissão (MADRS <12) no grupo cetamina versus o grupo midazolam em 14 e 42 dias em MDD e depressão bipolar.
2. Determinar se o grupo cetamina produz uma redução mais rápida nos escores SSI, CSSRS e MADRS em comparação com o grupo midazolam tanto no MDD quanto na depressão bipolar.
3. [somente fluxo de depressão bipolar] Para determinar se a cetamina ou o midazolam induzem sintomas maníacos em quaisquer indivíduos e, em caso afirmativo, se a cetamina produz sintomas maníacos em mais indivíduos do que o midazolam.

As hipóteses secundárias são:

1. Os tamanhos de efeito para alcançar resposta clínica e remissão no grupo cetamina versus o grupo midazolam estarão na faixa moderada ou acima (d > 0,5 em 14 e 42 dias).
2. Haverá uma redução significativamente mais rápida nas pontuações SSI, CSSRS e MADRS no grupo cetamina do que no grupo midazolam.
3. [somente fluxo de depressão bipolar] Os sintomas maníacos ocorrerão em <10% de todos os indivíduos e não haverá diferenças entre os dois grupos.

Por fim, os objetivos exploratórios são:

1. Determinar se o tempo médio para a alta difere entre os grupos cetamina e midazolam tanto no TDM quanto na depressão bipolar.
2. Determinar se a satisfação do sujeito é diferente entre o grupo cetamina e o grupo midazolam.

E hipóteses exploratórias:

1. O tempo médio de alta do hospital será mais rápido no grupo cetamina do que no grupo midazolam, tanto no MDD quanto na depressão bipolar.
2. A satisfação do sujeito será maior no grupo cetamina do que no grupo midazolam tanto no MDD quanto na depressão bipolar.

Os indivíduos serão pacientes internados no Sunnybrook Health Sciences Center com diagnóstico de MDD ou BD tipo I ou II atualmente deprimido. Para ser incluído no estudo, SI deve estar presente no momento da avaliação inicial. Os indivíduos serão recrutados no primeiro dia regular da semana (sem fim de semana/feriado) após sua admissão. Este é o dia em que um plano abrangente de tratamento hospitalar é normalmente desenvolvido. Os indivíduos serão randomizados de forma duplo-cega 1:1 para dois grupos em um fluxo MDD e BD. Ou seja, 13 indivíduos serão randomizados para cetamina + TAU e 13 indivíduos serão randomizados para midazolam + TAU no fluxo para indivíduos com MDD. Da mesma forma, 26 indivíduos com depressão bipolar serão randomizados para esses dois tratamentos.

Os indivíduos nos grupos de cetamina IV receberão infusões 3 vezes por semana durante duas semanas (0,5 mg/kg infundido durante 40 minutos aproximadamente nos dias 1, 3, 5, 8, 10 e 12 da admissão). O cronograma exato de datas é referido como aproximado, pois pode precisar ser ligeiramente ajustado, dependendo do momento da admissão/fins de semana, etc. mais de 40 minutos. Uma dose subanestésica de midazolam foi escolhida como placebo ativo porque tem efeitos no SNC, incluindo sedação e efeitos amnésticos, tornando mais difícil para os sujeitos adivinhar em qual grupo eles estão. Os sinais vitais, incluindo pulso, frequência respiratória e saturação arterial de oxigênio, serão monitorados durante a infusão de cetamina/midazolam e por uma hora após a infusão, como tem sido o padrão na literatura publicada. Se o sujeito apresentar efeitos colaterais, o protocolo permitirá que a infusão seja reduzida para até 90 minutos.

Os indivíduos também receberão TAU durante o curso do estudo, além do tratamento com cetamina IV ou midazolam. No grupo MDD, o TAU pode incluir um antidepressivo recém-iniciado ou de longa duração. No grupo BD, o TAU pode incluir um estabilizador de humor, como lítio ou valproato, que é um agente de primeira ou segunda linha de acordo com as diretrizes da Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) (Yatham et al., 2013). Isso é feito na tentativa de mitigar os riscos de recaída após a interrupção da terapia com cetamina e também torna o uso do tratamento com midazolam eticamente justificável. A duração do estudo é de duas semanas. Todos os indivíduos receberão todos os 6 tratamentos, independentemente de seus sintomas terem remitido, dada a evidência recente de que 6 tratamentos de cetamina IV levaram a uma resposta mais robusta e duradoura em comparação com apenas 1-3 tratamentos (Aan Het Rot et al., 2012). Se os indivíduos receberem alta antes de 2 semanas, eles serão solicitados a retornar ao hospital como pacientes ambulatoriais para qualquer tratamento restante com cetamina, bem como para medidas de resultados em 2 semanas e 42 dias. O TAU será mantido após a alta.

Depressão, medidas de ideação suicida (MADRS, SSI, CSSRS) e, no fluxo BD, medidas de mania (Young Mania Rating Scale; YMRS) serão administradas na admissão, nos dias de tratamento pela manhã antes da administração de cetamina/midazolam e nos dias 14 e 42. Nos dias 14 e 42, os participantes também serão solicitados a avaliar sua satisfação com o estudo.