Effect van ketamine versus actieve placebo op zelfmoordgedachten bij depressieve intramurale patiënten met depressieve stoornis of bipolaire depressie.

Depressie en suïcidale gedachten/poging/dood zijn belangrijke oorzaken van morbiditeit en mortaliteit door psychiatrische aandoeningen. De Wereldgezondheidsorganisatie (2009) noemt depressie wereldwijd de belangrijkste oorzaak van verloren jaren als gevolg van een handicap. Zelfmoord is de 9e meest voorkomende doodsoorzaak in Canada, waarbij 1,6% van de Canadezen uiteindelijk sterft door zelfmoord (Statistics Canada, 2012) en de 2e meest voorkomende doodsoorzaak bij jongeren na overlijden door een ongeval. Uit de gegevens van de onderzoekers blijkt dat ten minste 50% van de mensen die sterven door zelfmoord in Toronto lijdt aan een depressie en dat een klein deel ~12% lijdt aan BD. Deze gegevens onderstrepen de urgentie van het ontwikkelen van nieuwe behandelingen voor zowel MDD als BD, maar ook de suïcidaliteit die er vaak mee gepaard gaat.

Behandeling met ketamine vertegenwoordigt een potentieel levensvatbare, veilige en effectieve behandeling voor MDD/bipolaire depressie + SI. De onderzoekers stellen daarom voor een pilootstudie uit te voeren ter voorbereiding van een grootschalige gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT) die tot doel zou hebben de werkzaamheid te bepalen van intraveneuze ketamine + een standaardmedicatiebehandeling (Treatment As Usual; TAU) versus midazolam, een " actieve "placebo + TAU bij de behandeling van SI bij intramurale patiënten met MDD en bij intramurale patiënten met bipolaire depressie. Als de grootschalige RCT de werkzaamheid van ketamine aantoont, zou dit belangrijke implicaties hebben voor zowel toekomstig onderzoek als intramurale behandeling.

Het primaire doel is het uitvoeren van een pilootstudie van IV ketamine + TAU versus midazolam + TAU om de steekproefomvang te schatten voor een volledige RCT die deze behandelingen onderzoekt voor het verminderen van SI bij depressieve intramurale patiënten met MDD en bipolaire depressie.

De primaire hypothese is dat de effectgrootte voor het verminderen van SI in de ketaminegroep versus de midazolamgroep in het matige bereik of hoger zal liggen (d > 0,5 na 14 en 42 dagen) in termen van vermindering van scores op de schaal van zelfmoordgedachten. (SSI) en de Columbia-Suicide Severity Rating Scale (CSSRS) voor zowel proefpersonen met MDD als proefpersonen met bipolaire depressie.

Verder zijn er secundaire doelstellingen en secundaire hypothesen. De secundaire doelstellingen zijn:

1. Om de effectgrootte te schatten voor het produceren van klinische respons (≥50% reductie in Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS)-scores) en remissie (MADRS<12) in de ketaminegroep versus de midazolamgroep na 14 en 42 dagen in zowel MDD als bipolaire depressie.
2. Om te bepalen of de ketaminegroep een snellere verlaging van de SSI-, CSSRS- en MADRS-scores produceert in vergelijking met de midazolamgroep bij zowel MDD als bipolaire depressie.
3. [alleen stream bipolaire depressie] Om te bepalen of ketamine of midazolam manische symptomen veroorzaakt bij proefpersonen en, zo ja, of ketamine bij meer proefpersonen manische symptomen veroorzaakt dan midazolam.

Secundaire hypothesen zijn:

1. Effectgroottes voor het bereiken van klinische respons en remissie in de ketaminegroep vs. de midazolamgroep zullen in het matige bereik of hoger liggen (d > 0,5 na 14 en 42 dagen).
2. De SSI-, CSSRS- en MADRS-scores zullen aanzienlijk sneller afnemen in de ketaminegroep dan in de midazolamgroep.
3. [alleen stream bipolaire depressie] Manische symptomen zullen optreden bij <10% van alle proefpersonen en er zullen geen verschillen zijn tussen de twee groepen.

Tot slot zijn de verkennende doelstellingen:

1. Om te bepalen of de gemiddelde tijd tot ontlading verschilt tussen de ketamine- en midazolamgroepen bij zowel MDD als bipolaire depressie.
2. Om te bepalen of de proefpersoontevredenheid verschilt tussen de ketaminegroep en in de midazolamgroep.

En verkennende hypothesen:

1. De gemiddelde tijd tot ontslag uit het ziekenhuis zal sneller zijn in de ketaminegroep dan in de midazolamgroep bij zowel MDD als bipolaire depressie.
2. De tevredenheid van de proefpersonen zal hoger zijn in de ketaminegroep dan in de midazolamgroep bij zowel MDD als bipolaire depressie.

Onderwerpen zullen intramurale patiënten zijn in het Sunnybrook Health Sciences Center met een diagnose van MDD of BD type I of II momenteel depressief. Om in het onderzoek te worden opgenomen, moet SI aanwezig zijn op het moment van de nulmeting. Proefpersonen worden aangeworven op de eerste reguliere doordeweekse dag (niet-weekend/feestdag) na hun toelating. Dit is de dag waarop doorgaans een alomvattend behandelplan voor intramurale patiënten wordt ontwikkeld. Onderwerpen worden op een 1:1 dubbelblinde manier gerandomiseerd naar twee groepen in zowel een MDD- als een BD-stream. Dat wil zeggen, 13 proefpersonen zullen worden gerandomiseerd naar ketamine + TAU en 13 proefpersonen zullen worden gerandomiseerd naar midazolam + TAU in de stream voor proefpersonen met MDD. Evenzo zullen 26 proefpersonen met bipolaire depressie worden gerandomiseerd voor deze twee behandelingen.

Proefpersonen in de ketamine IV-groepen krijgen driemaal per week infusies gedurende twee weken (0,5 mg/kg geïnfundeerd gedurende 40 minuten op ongeveer dag 1, 3, 5, 8, 10 en 12 van opname). Het exacte schema van datums wordt bij benadering genoemd, omdat het mogelijk enigszins moet worden aangepast, afhankelijk van de timing van opname/weekends etc. Proefpersonen in de midazolam-groep zullen hetzelfde doseringsschema hebben, maar zullen in plaats daarvan midazolam 0,045 mg/kg intraveneus toegediend krijgen meer dan 40 minuten. Een sub-anesthetische dosis midazolam werd gekozen als actieve placebo omdat het CZS-effecten heeft, waaronder sedatie en amnestische effecten, waardoor het voor proefpersonen moeilijker wordt om te raden in welke groep ze zitten. Vitale functies, waaronder hartslag, ademhalingsfrequentie en arteriële zuurstofverzadiging, zullen worden gecontroleerd tijdens de ketamine/midazolam-infusie en gedurende één uur na de infusie, zoals de standaard is in de gepubliceerde literatuur. Als de proefpersoon bijwerkingen ervaart, kan volgens het protocol de infusie worden vertraagd tot maximaal 90 minuten.

Proefpersonen zullen in de loop van het onderzoek ook TAU krijgen naast IV-behandeling met ketamine of midazolam. In de MDD-groep kan TAU een nieuw gestart of al lang bestaand antidepressivum bevatten. In de BD-groep kan TAU een stemmingsstabilisator bevatten, zoals lithium of valproaat, dat een eerste- of tweedelijnsmiddel is volgens de richtlijnen van het Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) (Yatham et al., 2013). Dit wordt gedaan om de risico's van terugval na stopzetting van de behandeling met ketamine te verkleinen en maakt het gebruik van behandeling met midazolam ook ethisch verantwoord. De duur van het onderzoek is twee weken. Alle proefpersonen krijgen alle 6 behandelingen, ongeacht of hun symptomen zijn verdwenen, gezien recent bewijs dat 6 intraveneuze ketaminebehandelingen leidden tot een robuustere en duurzamere respons in vergelijking met slechts 1-3 behandelingen (Aan Het Rot et al., 2012). Als proefpersonen vóór 2 weken worden ontslagen, wordt hen gevraagd om als poliklinische patiënt terug te keren naar het ziekenhuis voor eventuele resterende ketaminebehandelingen en voor uitkomstmaten na 2 weken en 42 dagen. TAU blijft behouden na ontslag.

Maatregelen voor depressie, zelfmoordgedachten (MADRS, SSI, CSSRS) en, in de BD-stroom, maniemaatregelen (Young Mania Rating Scale; YMRS) zullen worden toegediend bij opname, op behandelingsdagen in de ochtend voorafgaand aan de toediening van ketamine/midazolam en op dagen 14 en 42. Op zowel dag 14 als dag 42 wordt proefpersonen ook gevraagd om hun tevredenheid over het onderzoek te beoordelen.