Hämmar fettsyrasyntas för att förbättra effekten av neoadjuvant kemoterapi
I preliminära laboratoriestudier visar forskarna att protonpumpshämmare (PPI) effektivt hämmar humant fettsyrasyntas (FASN) och bröstcancercellers överlevnad. En preliminär retrospektiv studie visar att PPI-användning hos bröstcancerpatienter under kemoterapi signifikant förbättrade den totala överlevnaden. Effekten var mest slående hos patienter med trippelnegativ bröstcancer (TNBC). Således kan PPI omplaceras som säkra och effektiva bröstcancerläkemedel för att förstärka effekten av kemoterapi.
Många av hindren som bromsar utvecklingen från mål, till ledande substans, till undersökningsmedel, till standardterapi är inte hinder för PPI. PPI:erna är FDA-godkända, används kroniskt och tolereras väl så att utredarna snabbt kan gå från laboratoriet till en proof of concept klinisk prövning. Att införliva PPI i standardvård kommer att kräva mer än vad utredarna föreslår här, men utredarna har redan ritat ut de ytterligare steg som behövs för att verkligen påverka patientvården. Om det lyckas kommer data som samlas in i detta förslag att ge stöd till och vägleda utvecklingen av en definitiv randomiserad studie.
Studieöversikt
Detaljerad beskrivning
Huvudmål
• Uppskatta graden av patologiskt fullständigt svar (pCR) hos patienter med trippelnegativ bröstcancer och FASN-uttryck som behandlats med standard neoadjuvant kemoterapi (NAC) i kombination med högdos omeprazol.
Sekundära mål
- Kvantifiera antalet patienter med nydiagnostiserad TNBC med tumörer som uttrycker FASN.
- Uppskatta frekvensen av pCR hos patienter med trippelnegativ bröstcancer (oavsett FASN-status) som behandlats med standard NAC i kombination med högdos omeprazol.
- Beskriv säkerheten med att inkorporera högdos omeprazol med standard NAC.
- Uppskatta den biologiska aktiviteten av högdos omeprazol för att modulera FASN-uttryck och aktivitet.
Detta är en enarmad fas II-studie. Patienter bör påbörja behandlingen inom 7 arbetsdagar efter att studien påbörjats. Patienterna kommer att behandlas med omeprazol 80 mg oralt två gånger om dagen (BID) med början 4-7 dagar före kemoterapi och fortsätter fram till operation. Efter den korta perioden med monoterapi med omeprazol kommer patienterna att börja standard neoadjuvant kemoterapi med doxorubicin (60 mg/m2) och cyklofosfamid (600 mg/m2) i 4 cykler följt av paklitaxel (80 mg/m2) varje vecka x 12. Doxorubicin och cyklofosfamid ( AC) kan administreras på ett klassiskt schema var tredje vecka eller dos tätt varannan vecka (med stöd för tillväxtfaktorer) enligt den behandlande läkarens gottfinnande. Rutininkorporering av karboplatin rekommenderas inte, men användning av karboplatin (AUC 6 vecka 1, 4, 7 och 10) med paklitaxel är tillåten enligt den behandlande prövarens bedömning. Kemoterapi kommer att justeras baserat på toxicitet enligt standardbehandlingsriktlinjer. Patienter med tydlig sjukdomsprogression under AC bör omedelbart gå över till paklitaxelbehandling. Patienter med sjukdomsprogression under paklitaxel bör omedelbart gå till operation.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
District of Columbia
-
Washington, District of Columbia, Förenta staterna, 20007
- Georgetown University
-
Washington, District of Columbia, Förenta staterna, 20010
- Washington Hospital
-
-
Indiana
-
Carmel, Indiana, Förenta staterna, 46032
- Indiana University Health North Hospital
-
Indianapolis, Indiana, Förenta staterna, 46202
- Indiana University Health Melvin and Bren Simon Cancer Center
-
Indianapolis, Indiana, Förenta staterna, 46290
- Spring Mill Medical Center
-
Indianapolis, Indiana, Förenta staterna, 46202
- Indiana University Health Hospital
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Förenta staterna, 21237
- Franklin Square Medical Center
-
-
North Carolina
-
Winston-Salem, North Carolina, Förenta staterna, 27157
- Wake Forest Baptist Health
-
-
Ohio
-
Columbus, Ohio, Förenta staterna, 43210
- Ohio State University
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier
Nydiagnostiserad trippelnegativ bröstcancer (TNBC) kliniskt stadium Ic, II eller III
- ER och PR < 10 %
HER2 negativ baserat på något av följande:
- IHC 0 eller 1+
- IHC 2+ och FISH negativ
- IHC 2+ och FISH tvetydiga och ingen indikation för HER2 riktad behandling baserat på den behandlande utredarens bedömning (dvs HER2: CEP17-förhållande < 2,0 eller HER2 totalt antal kopior <6)
- Planerad neoadjuvant behandling med antracyklin och taxan innehållande kemoterapi
- ≥ 18 år gammal vid tidpunkten för informerat samtycke
- ECOG-prestandastatus 0-1
- Förmåga att ge skriftligt informerat samtycke och HIPAA-auktorisering
Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest inom 14 dagar efter registreringen. Alla kvinnor (oavsett sexuell läggning, som har genomgått en tubal ligering eller förblir i celibat efter eget val) anses ha fertilitet om de inte uppfyller något av följande kriterier:
- Tidigare hysterektomi eller bilateral ooforektomi;
- Har inte haft mens någon gång under de föregående 24 månaderna i följd
Tillräcklig organfunktion för antracyklin- och taxanbaserad terapi
- LVEF > LLN baserat på hjärt-ECHO eller MUGA
- Hgb > 8,5
- ANC > 1 000
- Blodplättar > 100 000
- Kreatinin < 1,5
- T. bili < 1,3
- AST < 2,5 x ULN
Exklusions kriterier
- Användning av receptbelagda PPI inom 12 månader före studiestart [Dexlansoprazol (Dexilant), Pantoprazol (Protonix), Rabeprazol (Aciphex), Esomeprazol (Nexium), Lansoprazol (Prevacid), Omeprazol (Prilosec, Zegerid)]
- Användning av OTC PPI inom 6 månader före studiestart [Esomeprazol (Nexium), Lansoprazol (Prevacid), Omeprazol (Prilosec, Zegerid)]
- Användning av Orlistat eller någon annan känd FASN-hämmare inom 6 månader före studiestart
- Ammande mödrar är undantagna
- Känd överkänslighet mot någon komponent i formuleringen eller substituerade bensimidazoler
- Tidigare osteoporotisk fraktur
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Högdos omeprazolbehandling
Patienterna kommer att behandlas med omeprazol 80 mg oralt två gånger dagligen med början 4-7 dagar före kemoterapi och fortsätter fram till operation.
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Andel patienter med patologiskt fullständigt svar (pCR) hos patienter som har uttryck av fettsyrasyntas (FASN)
Tidsram: Upp till 6 månader
|
pCR definieras som ingen invasiv sjukdom i brösthålan vid tidpunkten för definitiv operation.
En patient anses ha FASN-uttryck om positiviteten var >= 15 % vid baslinjen eller efter 4-7 dagars monoterapi med Omeprazol.
FASN-uttryck utvärderas med hjälp av immunhistokemi i kärnbiopsiprover.
Andelen patienter med FASN-uttryck som har pCR kommer att beräknas med ett exakt 95 % konfidensintervall.
|
Upp till 6 månader
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Andel patienter med patologiskt fullständigt svar (pCR) hos alla patienter
Tidsram: Upp till 6 månader
|
pCR definieras som ingen invasiv sjukdom i bröstet eller armhålan vid tidpunkten för definitiv operation.
Andelen patienter som uppnår pCR tillsammans med exakta 95 % konfidensintervall beräknades.
|
Upp till 6 månader
|
|
Procent av patienter med FASN-uttryck
Tidsram: upp till 1 vecka
|
FASN-uttryck utvärderades med hjälp av immunhistokemi i kärnbiopsiprover.
FASN-uttryck bestämdes om positiviteten var >= 15 %.
Andelen patienter som hade FASN-uttryck och de exakta 95 % konfidensintervallen beräknades.
|
upp till 1 vecka
|
|
FASN positivitetsuttryck vid baslinjen och efter 4-7 dagars omeprazolbehandling
Tidsram: baseline och efter 4-7 dagar
|
Medelvärdet och standardavvikelsen för FASN-positivitetsuttryck bestämdes vid baslinjen och efter 4-7 dagars behandling med Omeprazol.
FASN-uttryck utvärderas med hjälp av immunhistokemi i kärnbiopsiprover.
|
baseline och efter 4-7 dagar
|
|
FASN-aktivitet vid baslinjen och efter 4-7 dagars omeprazolbehandling
Tidsram: baseline och efter 4-7 dagar
|
Medelvärdet och standardavvikelsen för FASN-aktivitet bestämdes vid baslinjen och efter 4-7 dagars behandling med Omeprazol.
FASN-aktivitet utvärderades med hjälp av immunhistokemi i kärnbiopsiprover.
|
baseline och efter 4-7 dagar
|
|
Antal patienter med behandlingsrelaterade biverkningar grad 3 eller högre
Tidsram: upp till 8 månader
|
Antal unika patienter som hade en Omeprazolbehandlingsrelaterad (möjlig, trolig eller säker) biverkning med grad >= 3.
|
upp till 8 månader
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Utredare
- Huvudutredare: Kathy Miller, MD, Professor of Medicine, Ballve' Lantero Scholar
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Uppskatta)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- IUSCC-0555
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .