Inhibition de la synthase des acides gras pour améliorer l'efficacité de la chimiothérapie néoadjuvante
Dans des études scientifiques préliminaires en laboratoire, les chercheurs ont montré que les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) inhibent efficacement la synthase des acides gras humains (FASN) et la survie des cellules cancéreuses du sein. Une étude rétrospective préliminaire montre que l'utilisation d'IPP chez les patientes atteintes d'un cancer du sein pendant la chimiothérapie a considérablement amélioré la survie globale. L'impact a été le plus frappant chez les patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif (TNBC). Ainsi, les IPP peuvent être repositionnés en tant que médicaments sûrs et efficaces contre le cancer du sein pour améliorer l'effet de la chimiothérapie.
Bon nombre des obstacles qui ralentissent la progression de la cible au composé principal, à l'agent expérimental et au traitement standard ne sont pas des obstacles pour les IPP. Les IPP sont approuvés par la FDA, utilisés de manière chronique et bien tolérés, de sorte que les chercheurs peuvent passer rapidement du laboratoire à un essai clinique de preuve de concept. L'intégration des IPP dans les soins standard nécessitera plus que ce que les chercheurs proposent ici, mais les chercheurs ont déjà tracé les étapes supplémentaires nécessaires pour avoir un impact réel sur les soins aux patients. En cas de succès, les données recueillies dans cette proposition soutiendront et guideront le développement d'un essai randomisé définitif.
Aperçu de l'étude
Description détaillée
Objectif principal
• Estimer le taux de réponse pathologique complète (pCR) chez les patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif et expression de FASN traitées par chimiothérapie néoadjuvante standard (NAC) en association avec de l'oméprazole à haute dose.
Objectifs secondaires
- Quantifier le nombre de patients avec un TNBC nouvellement diagnostiqué avec des tumeurs qui expriment le FASN.
- Estimer le taux de pCR chez les patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif (quel que soit le statut FASN) traitées avec de la NAC standard en association avec de l'oméprazole à forte dose.
- Décrire l'innocuité de l'incorporation d'oméprazole à forte dose avec la NAC standard.
- Estimer l'activité biologique de l'oméprazole à haute dose dans la modulation de l'expression et de l'activité du FASN.
Il s'agit d'une étude de phase II à un seul bras. Les patients doivent commencer le traitement dans les 7 jours ouvrables suivant l'entrée à l'étude. Les patients seront traités avec de l'oméprazole 80 mg par voie orale deux fois par jour (BID) en commençant 4 à 7 jours avant la chimiothérapie et en continuant jusqu'à la chirurgie. Après la brève période de monothérapie par l'oméprazole, les patients commenceront une chimiothérapie néoadjuvante standard avec de la doxorubicine (60 mg/m2) et du cyclophosphamide (600 mg/m2) pendant 4 cycles suivis de paclitaxel (80 mg/m2) par semaine x 12. Doxorubicine et cyclophosphamide ( AC) peut être administré selon un schéma classique toutes les 3 semaines ou selon un schéma dose dense toutes les 2 semaines (avec prise en charge du facteur de croissance) à la discrétion du médecin traitant. L'incorporation systématique de carboplatine n'est pas recommandée, cependant l'utilisation de carboplatine (AUC 6 aux semaines 1, 4, 7 et 10) avec le paclitaxel est autorisée à la discrétion de l'investigateur traitant. La chimiothérapie sera ajustée en fonction de la toxicité conformément aux directives de traitement standard. Les patients présentant une progression manifeste de la maladie au cours de l'AC doivent passer immédiatement au traitement par paclitaxel. Les patients dont la maladie progresse sous paclitaxel doivent procéder immédiatement à une intervention chirurgicale.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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District of Columbia
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Washington, District of Columbia, États-Unis, 20007
- Georgetown University
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Washington, District of Columbia, États-Unis, 20010
- Washington Hospital
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Indiana
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Carmel, Indiana, États-Unis, 46032
- Indiana University Health North Hospital
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Indianapolis, Indiana, États-Unis, 46202
- Indiana University Health Melvin and Bren Simon Cancer Center
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Indianapolis, Indiana, États-Unis, 46290
- Spring Mill Medical Center
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Indianapolis, Indiana, États-Unis, 46202
- Indiana University Health Hospital
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Maryland
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Baltimore, Maryland, États-Unis, 21237
- Franklin Square Medical Center
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North Carolina
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Winston-Salem, North Carolina, États-Unis, 27157
- Wake Forest Baptist Health
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Ohio
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Columbus, Ohio, États-Unis, 43210
- Ohio State University
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration
Cancer du sein triple négatif (TNBC) nouvellement diagnostiqué stade clinique Ic, II ou III
- ER et RP < 10 %
HER2 négatif basé sur l'un des éléments suivants :
- IHC 0 ou 1+
- IHC 2+ et FISH négatif
- IHC 2+ et FISH équivoques et aucune indication pour la thérapie ciblée HER2 basée sur la discrétion des investigateurs traitants (c.
- Traitement néoadjuvant planifié avec une chimiothérapie contenant des anthracyclines et des taxanes
- ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé
- Statut de performance ECOG 0-1
- Capacité à fournir un consentement éclairé écrit et une autorisation HIPAA
Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 14 jours suivant l'inscription. Toutes les femmes (indépendamment de leur orientation sexuelle, ayant subi une ligature des trompes ou restant célibataires par choix) sont considérées comme en âge de procréer à moins qu'elles ne répondent à l'un des critères suivants :
- Hystérectomie antérieure ou ovariectomie bilatérale ;
- N'a pas eu de règles à aucun moment au cours des 24 mois consécutifs précédents
Fonction organique adéquate pour un traitement à base d'anthracycline et de taxane
- FEVG > LLN basé sur ECHO cardiaque ou MUGA
- Hb > 8,5
- NAN > 1 000
- Plaquettes > 100 000
- Créatinine < 1,5
- T. bili < 1,3
- ASAT < 2,5 x LSN
Critère d'exclusion
- Utilisation d'IPP sur ordonnance dans les 12 mois précédant l'entrée à l'étude [Dexlansoprazole (Dexilant), Pantoprazole (Protonix), Rabeprazole (Aciphex), Esomeprazole (Nexium), Lansoprazole (Prevacid), Omeprazole (Prilosec, Zegerid)]
- Utilisation d'IPP en vente libre dans les 6 mois précédant l'entrée dans l'étude [ésoméprazole (Nexium), lansoprazole (Prevacid), oméprazole (Prilosec, Zegerid)]
- Utilisation d'Orlistat ou de tout autre inhibiteur FASN connu dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude
- Les mères allaitantes sont exclues
- Hypersensibilité connue à tout composant de la formulation ou aux benzimidazoles substitués
- Fracture ostéoporotique antérieure
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Traitement à haute dose d'oméprazole
Les patients seront traités avec de l'oméprazole 80 mg par voie orale BID en commençant 4 à 7 jours avant la chimiothérapie et en continuant jusqu'à la chirurgie.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Pourcentage de patients présentant une réponse pathologique complète (pCR) chez les patients présentant une expression de la synthase d'acide gras (FASN)
Délai: Jusqu'à 6 mois
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La pCR est définie comme l'absence de maladie invasive dans le sein de l'aisselle au moment de la chirurgie définitive.
Un patient est considéré comme ayant une expression FASN si la positivité était >= 15 % au départ ou après 4 à 7 jours de monothérapie par l'oméprazole.
L'expression de FASN est évaluée en utilisant l'immunohistochimie dans des échantillons de biopsie de base.
Le pourcentage de patients avec expression FASN qui ont pCR sera calculé avec un intervalle de confiance exact de 95 %.
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Jusqu'à 6 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Pourcentage de patients ayant une réponse pathologique complète (pCR) chez tous les patients
Délai: Jusqu'à 6 mois
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La pCR est définie comme l'absence de maladie invasive dans le sein ou l'aisselle au moment de la chirurgie définitive.
Le pourcentage de patients qui obtiennent une pCR ainsi que des intervalles de confiance exacts à 95 % ont été calculés.
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Jusqu'à 6 mois
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Pourcentage de patients présentant une expression FASN
Délai: jusqu'à 1 semaine
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L'expression de FASN a été évaluée en utilisant l'immunohistochimie dans des échantillons de biopsie de base.
L'expression de FASN a été déterminée si la positivité était >= 15 %.
Le pourcentage de patients qui avaient une expression FASN et les intervalles de confiance exacts à 95 % ont été calculés.
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jusqu'à 1 semaine
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Expression de la positivité FASN au départ et après 4 à 7 jours de traitement à l'oméprazole
Délai: ligne de base et après 4-7 jours
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La moyenne et l'écart type de l'expression de la positivité FASN ont été déterminés au départ et après 4 à 7 jours de traitement à l'oméprazole.
L'expression de FASN est évaluée en utilisant l'immunohistochimie dans des échantillons de biopsie de base.
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ligne de base et après 4-7 jours
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Activité FASN au départ et après 4 à 7 jours de traitement à l'oméprazole
Délai: ligne de base et après 4-7 jours
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La moyenne et l'écart type de l'activité FASN ont été déterminés au départ et après 4 à 7 jours de traitement à l'oméprazole.
L'activité FASN a été évaluée en utilisant l'immunohistochimie dans des échantillons de biopsie de base.
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ligne de base et après 4-7 jours
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Nombre de patients présentant des événements indésirables liés au traitement de grade 3 ou supérieur
Délai: jusqu'à 8 mois
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Nombre de patients uniques ayant eu un événement indésirable lié au traitement par l'oméprazole (possible, probable ou certain) de grade >= 3.
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jusqu'à 8 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Kathy Miller, MD, Professor of Medicine, Ballve' Lantero Scholar
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- IUSCC-0555
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
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