Propranolol Doseskalering vid lymfödem hos patienter

Lymfatiska missbildningar (LM) uppstår från onormal utveckling av lymfkärlsystemet. Primärt lymfödem anses vara en form av LM. Nyligen visade resultat i forskarnas laboratorium att propranolol, en pan beta-adrenerg receptor (βAR) antagonist, hade cytotoxiska och anti-proliferativa effekter mot celler isolerade från LM-vävnader. Preliminära resultat från behandling av symtomatiska LM-patienter med propranolol i ett dosintervall från 0,7-1 mg/kg/dag visade en 70 % positiv svarsfrekvens, med patienter som rapporterade förbättring av sina symtom.

Propranolol har använts för olika indikationer i många år. Propranolol accepteras för användning hos spädbarn med hemangiom och supraventrikulär takykardi. Hemangeol godkändes av FDA för användning hos spädbarn med hemangiom. Men βAR-antagonister är inte utan potentiella negativa effekter, inklusive hypotoni, bradykardi, hypoglykemi, bronkospasmer och sömnstörningar. FDA-godkänt dosintervall för behandling av hemangiom hos spädbarn (>5 veckor gamla, >2 kg) varierade från 1-3 mg/kg/dag i uppdelade doser. Propranololdoser på upp till 4 mg/kg/dag har använts för pediatrisk supraventrikulär takykardi. Därför har utredarens erfarenhet av användning av propranolol hos LM-patienter varit i den lägre delen av de flesta accepterade kliniska indikationerna. Utredarna föreslår att eskalera propranololdoserna upp till 3 mg/kg/dag i denna studie, långt under de dosintervall som för närvarande används i kliniska miljöer.

Detta dosintervall på 0,7-1 mg/kg/dag valdes för LM-patienter eftersom det var den låga delen av dosintervallet för spädbarn som behandlats med propranolol för problematiska hemangiom, en relaterad vaskulär anomali. Vid denna dos noterades inga signifikanta hemodynamiska biverkningar hos LM-patienter. Men när patienter slutade med propranolol eller deras dos sjönk under 0,7 mg/kg/dag, drabbades de av rebound förvärrade av sina symtom. Dessutom övervann inflammatoriska händelser som infektioner tillfälligt effekterna av 0,7-1 mg/kg/dag av propranolol. Det är således okänt om maximal propranololeffekt uppnåddes vid det aktuella dosintervallet. Utredarna föreslår att undersöka om optimerad propranololanvändning för behandling av LM-patienter har uppnåtts. Det primära effektmåttet för denna studie är att fastställa om LM-patienter kan tolerera högre doser av propranolol, mätt med kända propranololbiverkningar och patientrapporterade symtom. En sekundär endpoint kommer att behandla om patientrapporterade LM-symtom och livskvalitet förbättras med högre doser av propranolol; objektiva fynd som LM-storlek vid fysisk undersökning och avbildningsstudier kommer också att analyseras. Dessutom kommer LM-vävnadsbiopsier att tas från patienter före och efter propranololbehandling för ytterligare analyser av sjukdomsprogression.