Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Identifiering och behandling av trombotiska mikroangiopatier i allogena stamcellstransplantationer

28 mars 2018 uppdaterad av: Weill Medical College of Cornell University

Identifiering av patogenesen av trombotisk mikroangiopati i Allo-stamcellstransplantation hos vuxna

Dödligheten i de stora trombotiska mikroangiopatierna (TMA), TTP och aHUS, överstiger 90 % om de inte diagnostiseras snabbt och behandlas på lämpligt sätt. TMA komplicerar 10-20 % av allogena benmärgshematopoetiska stamcellstransplantationer (alloHSCT), vilket förmedlar sämre överlevnad. Flera etiologier har föreslagits för dessa transplantationsassocierade TMA:er (TA-TMAs), men när infektion, transplantat vs. värdsjukdom (GvHD) och läkemedelseffekter har uteslutits, behandlas de flesta som TTP-liknande störningar med plasmautbyte ( PEx). Men PEx har ingen inverkan på dödligheten i den här miljön. Tydlig definition av patofysiologin för TA-TMA krävs för att vägleda effektiv behandling. Utredarna antar att en TMA av aHUS-typ, relaterad till dysreglering av den alternativa komplementvägen, är involverad och kommer att kännetecknas av förhöjda plasmanivåer av C5b-9 och detekterbar C5b-9-avsättning i sinusformade benmärgskärl. Utredare antar vidare att behandling med hämmare av terminala komplementkomponenter kommer att vända TMA in vivo och blockera skada på endotelceller i våra in vitro-modellsystem. Datautredarna genererar från denna observationsstudie av TA-TMA bör möjliggöra förutsägelse av deras utveckling före öppna kliniska manifestationer och vägleda lämplig terapi.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Utredarna planerar att registrera 120 vuxna patienter som genomgår en allogen hematopoetisk stamcellstransplantation och följa dem i serie under ett år. Utredarna kommer att skörda och lagra vid -80oC plasma och PBMCs, och samla in benmärgskärnbiopsiprover på alla individer vid baslinjen, dagarna 28, 100, 190, 365 efter transplantationen och vid tidpunkten för återfall av återfall av primär sjukdom eller utveckling av TMA. Dessa tidpunkter, benmärgsprocedurer och blodtagningar är en del av den vanliga och sedvanliga uppföljningen av alla allogena HSCT-patienter på vår institution. Med dessa patientprover kommer utredarna:

  1. Bestäm incidensen av alla TMA som passar kriterierna för en Coombs negativ hemolytisk anemi, trombocytopeni (25 % minskning från baslinjen) och förhöjd (2x baslinje) LDH, med schistocyter och organsysteminblandning (vanligtvis ökat kreatinin eller ny mikroskopisk hematuri eller proteinuri)
  2. Bestäm förekomsten av en aHUS-liknande TMA, d.v.s. en TMA som kännetecknas av ADAMTS13-aktivitet i plasma >5 % med kliniska fynd och laboratoriefynd som kvarstår efter att ha stoppat sin calcineurin- eller mTOR-hämmare under en halveringstid (3-7 dagar, beroende på läkemedel), och utesluter eller behandlar en underliggande systemisk infektion eller GvHD.
  3. Bestäm komplementkomponentaktivering, proinflammatorisk cytokinprofil och baslinjekomplementmutationer. Detta kommer att inkludera ELISA-baserade mätningar av plasma C5a, C5b-9, MASP-1-3, tumörnekrosfaktor (TNF)-α och interferon-y, och pre-transplantation komplement mutationsanalys.
  4. Analysdeltagares plasma för förmågan att inducera skada i primära humana mikrovaskulära endotelceller (MVEC) och förmågan hos en anti-C5 monoklonal antikropp (mAb) (Alexion, eculizumab (Soliris)) och anti-MASP2 (Omeros, OMS721) mAb , för att blockera dessa förändringar i utredarnas etablerade modell.
  5. Definiera graden av C5b-9-avsättning i sinusformade CD34+-endotelceller genom immunhistokemi, (IHC) genom att undersöka märgkärnbiopsier som samlats in vid varje patientbesök och vid tidpunkten för TMA-utveckling.
  6. Korrelera förändringar i plasmabiomarkörer, sinusformig C5b-9-avsättning av märg och in vitro plasma-MVEC-skadamodellen med behandlingsinterventioner och behandlingsresultat, valda av transplantatet som deltar i denna observationskohort.

Studietyp

Observationell

Inskrivning (Faktisk)

200

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Förenta staterna
    • New York
      • New York, New York, Förenta staterna, 10021
        • New York Presbyterian Hospital

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

18 år till 65 år (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Testmetod

Icke-sannolikhetsprov

Studera befolkning

Vuxna (18-65 år) som genomgår en allogen hematopoetisk stamcellstransplantation

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  • deltagare planerade att genomgå en allogen stamcellstransplantation
  • villig att samtycka till genetisk testning

Exklusions kriterier:

  • gravid kvinna
  • ammande mammor
  • kvinnor i fertil ålder som inte är villiga att använda medicinskt accepterade preventivmedel
  • patienter med kända kontraindikationer för användning av eculizumab
  • patienter som inte kan tolerera plasmautbyte

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Observationsmodeller: Kohort
  • Tidsperspektiv: Blivande

Kohorter och interventioner

Grupp / Kohort
Intervention / Behandling
Transplantation, ingen TMA
Vuxna patienter som genomgår en allogen hematopoetisk stamcellstransplantation men inte uppfyller kriterierna för en trombotisk mikroangiopati under den ettåriga uppföljningsperioden. Inga ingrepp förväntas.
Transplantation, +TMA
Vuxna patienter som genomgår en allogen hematopoetisk stamcellstransplantation och uppfyller kriterierna för en trombotisk mikroangiopati under den ettåriga uppföljningsperioden. Möjliga interventioner inkluderar observation, behandling av en underliggande infektion eller GvHD, användning av plasmautbyte eller användning av antikomplementterapi (eculizumab eller annat antikomplementläkemedel). Eculizumab används som en 900 mg intravenös infusion under 35 minuter, ges varje vecka i 4 veckor, sedan 1200 mg varannan vecka. Patienter måste vaccineras mot meningokocker 2 veckor innan läkemedelsstart eller, om det inte är möjligt på grund av läkarens bedömning av svårighetsgraden av TMA, ges profylaktisk antibiotika under 2-veckorsperioden innan immuniseringen har fått fäste.
Läkemedel: eculizumab
Andra namn:
  • Soliris

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Antal deltagare med trombotisk mikroangiopati som förekommer i allogen stamcellstransplantation
Tidsram: 2 år

Per protokoll definieras en trombotisk mikroangiopati som utveckling av:

  • ökning av antalet schistocyter per högeffektmikroskopiskt fält från baslinjen
  • ökning av baslinjenivån av anemi, mätt som hemoglobinminskning, som måste vara Coombs negativ
  • oförklarad fördubbling från baslinjen för serum-LDH
2 år
Antal deltagare med allogen stamcellstransplantation kopplad TMA som kvarstår efter kontroll av infektion, GvHD och förändrade mediciner
Tidsram: 2 år

Utredarna kommer att bestämma antalet deltagare med TMA som kvarstår efter:

  • sluta använda kalcineurin och mTOR-hämmare under en halveringstid (3-7 dagar, beroende på läkemedel)
  • behandla en underliggande infektion, om den identifieras
  • undertrycka ny GvHD, om sådan finns
2 år

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Antal deltagare med allogen stamcellstransplantation kopplad TMA som kvarstår efter kontroll av infektion, GvHD och förändrade mediciner som svarar på intervention
Tidsram: 2 år
Detta är en observationsstudie. Inga interventioner specificeras, enligt praxis kan det inkludera stödjande vård, plasmautbyte, användning av eculizumab (Soliris)
2 år

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Weill Medical College of Cornell University

Utredare

  • Huvudutredare: Jeffrey Laurence, MD, Weill Medical College of Cornell University

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Allmänna publikationer

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

1 september 2014

Primärt slutförande (Faktisk)

28 mars 2018

Avslutad studie (Faktisk)

28 mars 2018

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

15 oktober 2015

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

12 november 2015

Första postat (Uppskatta)

13 november 2015

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

30 mars 2018

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

28 mars 2018

Senast verifierad

1 mars 2018

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • 1403014892

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

Nej

IPD-planbeskrivning

Inga planer på att dela IPD.

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera