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Identifizierung und Behandlung von thrombotischen Mikroangiopathien bei allogenen Stammzelltransplantationen

28. März 2018 aktualisiert von: Weill Medical College of Cornell University

Identifizierung der Pathogenese der thrombotischen Mikroangiopathie in der Allo-Stammzelltransplantation bei Erwachsenen

Die Sterblichkeit bei den wichtigsten thrombotischen Mikroangiopathien (TMAs), TTP und aHUS, übersteigt 90 %, wenn sie nicht schnell diagnostiziert und angemessen behandelt werden. TMAs erschweren 10-20 % der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantationen aus Knochenmark (alloHSCT), was zu einer geringeren Überlebensrate führt. Für diese Transplantations-assoziierten TMAs (TA-TMAs) wurden mehrere Ätiologien vorgeschlagen, aber sobald eine Infektion, Graft-versus-Host-Disease (GvHD) und Arzneimittelwirkungen ausgeschlossen wurden, werden die meisten als TTP-ähnliche Störungen unter Verwendung von Plasmaaustausch behandelt ( PEx). Aber PEx hat in diesem Setting keinen Einfluss auf die Sterblichkeit. Eine klare Definition der Pathophysiologie der TA-TMAs ist erforderlich, um eine wirksame Behandlung zu leiten. Die Forscher vermuten, dass eine TMA vom aHUS-Typ im Zusammenhang mit einer Dysregulation des alternativen Komplementwegs beteiligt ist und durch erhöhte C5b-9-Plasmaspiegel und nachweisbare C5b-9-Ablagerungen in sinusoidalen Gefäßen des Knochenmarks gekennzeichnet sein wird. Die Forscher stellen ferner die Hypothese auf, dass die Behandlung mit Inhibitoren der terminalen Komplementkomponenten die TMA in vivo umkehren und die Schädigung von Endothelzellen in unseren in vitro-Modellsystemen blockieren wird. Die Daten, die Ermittler aus dieser Beobachtungsstudie zu TA-TMAs generieren, sollten eine Vorhersage ihrer Entwicklung vor offensichtlichen klinischen Manifestationen ermöglichen und eine geeignete Therapie anleiten.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Die Forscher planen, 120 erwachsene Patienten, die sich einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterziehen, einzuschreiben und sie ein Jahr lang seriell zu verfolgen. Die Ermittler werden Plasma und PBMCs entnehmen und bei -80 °C lagern und Knochenmarkkernbiopsieproben von allen Personen zu Studienbeginn, an den Tagen 28, 100, 190, 365 nach der Transplantation und zum Zeitpunkt des Rückfalls des Rückfalls der Primärerkrankung oder der TMA-Entwicklung entnehmen. Diese Zeitpunkte, Knochenmarkverfahren und Blutentnahmen sind Teil der gewöhnlichen und üblichen Nachsorge aller allogenen HSCT-Patienten in unserer Einrichtung. Mit diesen Patientenproben werden die Prüfärzte:

  1. Bestimmen Sie die Inzidenz aller TMAs, die den Kriterien einer negativen hämolytischen Coombs-Anämie, Thrombozytopenie (25 % Abnahme gegenüber dem Ausgangswert) und erhöhtem (2x Ausgangswert) LDH entsprechen, mit Schistozyten und Beteiligung des Organsystems (typischerweise erhöhtes Kreatinin oder neue mikroskopische Hämaturie oder Proteinurie)
  2. Bestimmen Sie die Inzidenz einer aHUS-ähnlichen TMA, d. h. einer TMA, die durch eine ADAMTS13-Aktivität im Plasma von > 5 % mit klinischen und Laborbefunden gekennzeichnet ist, die nach dem Absetzen ihres Calcineurin- oder mTOR-Inhibitors für eine Halbwertszeit (3-7 Tage, abhängig von der Medikament) und Ausschluss oder Behandlung einer zugrunde liegenden systemischen Infektion oder GvHD.
  3. Bestimmen Sie die Aktivierung der Komplementkomponenten, das proinflammatorische Zytokinprofil und die Baseline-Komplementmutationen. Dazu gehören ELISA-basierte Messungen von Plasma C5a, C5b-9, MASP-1-3, Tumornekrosefaktor (TNF)-α und Interferon-γ sowie Komplementmutationsanalysen vor der Transplantation .
  4. Testen Sie das Plasma der Testteilnehmer auf die Fähigkeit, Verletzungen in primären humanen mikrovaskulären Endothelzellen (MVEC) zu induzieren, und auf die Fähigkeit eines monoklonalen Anti-C5-Antikörpers (mAb) (Alexion, Eculizumab (Soliris)) und eines Anti-MASP2 (Omeros, OMS721) mAb , um diese Änderungen im etablierten Modell der Ermittler zu blockieren.
  5. Definieren Sie den Grad der C5b-9-Ablagerung in sinusoidalen CD34+-Endothelzellen durch Immunhistochemie (IHC), indem Sie Markkernbiopsien untersuchen, die bei jedem Patientenbesuch und zum Zeitpunkt der TMA-Entwicklung entnommen wurden.
  6. Korrelieren Sie Änderungen der Plasma-Biomarker, der sinusförmigen C5b-9-Ablagerung im Knochenmark und des In-vitro-Plasma-MVEC-Verletzungsmodells mit Behandlungsinterventionen und Behandlungsergebnissen, die von der in dieser Beobachtungskohorte eingetragenen Transplantation ausgewählt wurden.

Studientyp

Beobachtungs

Einschreibung (Tatsächlich)

200

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • New York
      • New York, New York, Vereinigte Staaten, 10021
        • New York Presbyterian Hospital

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 65 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Probenahmeverfahren

Nicht-Wahrscheinlichkeitsprobe

Studienpopulation

Erwachsene (18-65 Jahre), die sich einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterziehen

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Teilnehmer, die sich einer allogenen Stammzelltransplantation unterziehen sollen
  • bereit, Gentests zuzustimmen

Ausschlusskriterien:

  • schwangere Frau
  • stillende Mutter
  • Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, medizinisch anerkannte Verhütungsmethoden anzuwenden
  • Patienten mit bekannten Kontraindikationen für die Anwendung von Eculizumab
  • Patienten, die einen Plasmaaustausch nicht vertragen

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Beobachtungsmodelle: Kohorte
  • Zeitperspektiven: Interessent

Kohorten und Interventionen

Gruppe / Kohorte
Intervention / Behandlung
Transplantation, kein TMA
Erwachsene Patienten, die sich einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterziehen, aber während der einjährigen Nachbeobachtungszeit nicht die Kriterien für eine thrombotische Mikroangiopathie erfüllen. Keine Interventionen zu erwarten.
Transplantation, +TMA
Erwachsene Patienten, die sich einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterziehen und die Kriterien für eine thrombotische Mikroangiopathie in der Nachbeobachtungszeit von einem Jahr erfüllen. Mögliche Interventionen umfassen Beobachtung, Behandlung einer zugrunde liegenden Infektion oder GvHD, Plasmaaustausch oder Anti-Komplement-Therapie (Eculizumab oder andere Anti-Komplement-Medikamente). Eculizumab wird als 900 mg intravenöse Infusion über 35 Minuten angewendet, die 4 Wochen lang wöchentlich verabreicht wird, dann 1200 mg alle zwei Wochen. Die Patienten müssen 2 Wochen vor Beginn der Behandlung gegen Meningokokken geimpft werden oder, wenn dies aufgrund der ärztlichen Einschätzung des Schweregrads der TMA nicht möglich ist, prophylaktische Antibiotika für die 2 Wochen vor dem Wirksamwerden der Immunisierung erhalten.
Arzneimittel: Eculizumab
Andere Namen:
  • Soliris

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Teilnehmer mit thrombotischer Mikroangiopathie, die im Rahmen der allogenen Stammzelltransplantation auftritt
Zeitfenster: 2 Jahre

Per Protokoll ist eine thrombotische Mikroangiopathie definiert als Entwicklung von:

  • Zunahme der Anzahl von Schistozyten pro mikroskopischem Hochleistungsfeld gegenüber der Grundlinie
  • Anstieg des Grundwertes der Anämie, gemessen durch Hämoglobinabfall, der Coombs-negativ sein muss
  • unerklärliche Verdopplung des Serum-LDH gegenüber dem Ausgangswert
2 Jahre
Anzahl der Teilnehmer mit allogener Stammzelltransplantations-assoziierter TMA, die nach Infektionskontrolle, GvHD und veränderter Medikation bestehen bleibt
Zeitfenster: 2 Jahre

Die Ermittler werden die Anzahl der Teilnehmer mit TMAs bestimmen, die bestehen bleiben nach:

  • Absetzen von Calcineurin und mTOR-Hemmern für eine Halbwertszeit (3-7 Tage, je nach Medikament)
  • Behandlung einer zugrunde liegenden Infektion, falls identifiziert
  • Unterdrückung neuer GvHD, falls vorhanden
2 Jahre

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Teilnehmer mit allogener Stammzelltransplantation-gekoppelter TMA, die nach Kontrolle der Infektion, GvHD und Änderung der Medikation, die auf die Intervention anspricht, bestehen bleibt
Zeitfenster: 2 Jahre
Dies ist eine Beobachtungsstudie. Es sind keine Interventionen angegeben, nach Praxisstandards könnten unterstützende Maßnahmen, Plasmaaustausch und die Anwendung von Eculizumab (Soliris) enthalten sein.
2 Jahre

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Weill Medical College of Cornell University

Ermittler

  • Hauptermittler: Jeffrey Laurence, MD, Weill Medical College of Cornell University

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

1. September 2014

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

28. März 2018

Studienabschluss (Tatsächlich)

28. März 2018

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

15. Oktober 2015

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

12. November 2015

Zuerst gepostet (Schätzen)

13. November 2015

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

30. März 2018

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

28. März 2018

Zuletzt verifiziert

1. März 2018

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 1403014892

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Nein

Beschreibung des IPD-Plans

Kein Plan, IPD zu teilen.

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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