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Identificazione e trattamento delle microangiopatie trombotiche nei trapianti di cellule staminali allogeniche

28 marzo 2018 aggiornato da: Weill Medical College of Cornell University

Identificazione della patogenesi della microangiopatia trombotica nell'ambito del trapianto di cellule staminali allo negli adulti

La mortalità nelle principali microangiopatie trombotiche (TMA), TTP e SEUa supera il 90% a meno che non venga diagnosticata rapidamente e adeguatamente trattata. Le TMA complicano il 10-20% dei trapianti di cellule staminali emopoietiche di midollo osseo allogenico (alloHSCT), portando a una sopravvivenza inferiore. Sono state proposte eziologie multiple per questi TMA associati al trapianto (TA-TMA), ma una volta che l'infezione, la malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD) e gli effetti dei farmaci sono stati esclusi, la maggior parte viene trattata come disturbi simili a TTP utilizzando lo scambio plasmatico ( PEx). Ma PEx non ha alcun impatto sulla mortalità in questo contesto. È necessaria una chiara definizione della fisiopatologia dei TA-TMA per guidare un trattamento efficace. I ricercatori ipotizzano che sia coinvolta una TMA di tipo aHUS, correlata alla disregolazione della via alternativa del complemento, che sarà caratterizzata da livelli plasmatici elevati di C5b-9 e deposizione rilevabile di C5b-9 nei vasi sinusoidali del midollo osseo. I ricercatori ipotizzano inoltre che il trattamento con inibitori dei componenti terminali del complemento invertirà il TMA in vivo e bloccherà il danno delle cellule endoteliali nei nostri sistemi modello in vitro. I dati che i ricercatori generano da questo studio osservazionale sui TA-TMA dovrebbero consentire la previsione del loro sviluppo prima delle manifestazioni cliniche evidenti e guidare la terapia appropriata.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

I ricercatori hanno in programma di arruolare 120 pazienti adulti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche e seguirli in serie per un anno. Gli investigatori raccoglieranno e conserveranno a -80oC plasma e PBMC e raccoglieranno campioni di biopsia del midollo osseo su tutti gli individui al basale, giorni 28, 100, 190, 365 post-trapianto e al momento della recidiva della recidiva della malattia primaria o dello sviluppo di TMA. Questi punti temporali, le procedure del midollo osseo e i prelievi di sangue fanno parte del follow-up ordinario e consueto di qualsiasi paziente HSCT allogenico presso il nostro istituto. Con questi campioni di pazienti, gli investigatori:

  1. Determinare l'incidenza di tutte le TMA che soddisfano i criteri di anemia emolitica negativa di Coombs, trombocitopenia (diminuzione del 25% rispetto al basale) e LDH elevato (2 volte rispetto al basale), con schistociti e coinvolgimento dei sistemi organici (tipicamente aumento della creatinina o nuova ematuria microscopica o proteinuria)
  2. Determinare l'incidenza di una TMA aHUS-simile, cioè una TMA caratterizzata da attività ADAMTS13 nel plasma >5% con reperti clinici e di laboratorio che persiste dopo aver interrotto la loro calcineurina o l'inibitore mTOR per un'emivita (3-7 giorni, a seconda della farmaco) ed escludere o trattare un'infezione sistemica sottostante o GvHD.
  3. Determinare l'attivazione dei componenti del complemento, il profilo delle citochine proinfiammatorie e le mutazioni del complemento al basale. Ciò includerà misure basate su ELISA di plasma C5a, C5b-9, MASP-1-3, fattore di necrosi tumorale (TNF)-α e interferone-γ e analisi mutazionale del complemento pre-trapianto.
  4. Plasma dei partecipanti al test per la capacità di indurre lesioni nelle cellule endoteliali microvascolari umane primarie (MVEC) e la capacità di un anticorpo monoclonale anti-C5 (mAb) (Alexion, eculizumab (Soliris)) e anti-MASP2 (Omeros, OMS721) mAb , per bloccare questi cambiamenti nel modello stabilito dagli investigatori.
  5. Definire il grado di deposizione di C5b-9 nelle cellule endoteliali sinusoidali CD34+ mediante immunoistochimica, (IHC) esaminando le biopsie del midollo osseo raccolte ad ogni visita del paziente e al momento dello sviluppo della TMA.
  6. Correlare i cambiamenti nei biomarcatori plasmatici, la deposizione sinusoidale di C5b-9 nel midollo e il modello di lesione plasmatica in vitro-MVEC con gli interventi di trattamento e gli esiti del trattamento, scelti dal trapianto che partecipa al record in questa coorte osservativa.

Tipo di studio

Osservativo

Iscrizione (Effettivo)

200

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • New York
      • New York, New York, Stati Uniti, 10021
        • New York Presbyterian Hospital

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 18 anni a 65 anni (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Metodo di campionamento

Campione non probabilistico

Popolazione di studio

Adulti (età 18-65) sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • partecipanti in programma di sottoporsi a un trapianto di cellule staminali allogeniche
  • disposti ad acconsentire ai test genetici

Criteri di esclusione:

  • donne incinte
  • madri che allattano
  • donne in età fertile che non sono disposte a utilizzare metodi contraccettivi accettati dal punto di vista medico
  • pazienti con controindicazioni note all'uso di eculizumab
  • pazienti che non possono tollerare la plasmaferesi

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Modelli osservazionali: Coorte
  • Prospettive temporali: Prospettiva

Coorti e interventi

Gruppo / Coorte
Intervento / Trattamento
Trapianto, niente TMA
Pazienti adulti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche ma che non soddisfano i criteri per una microangiopatia trombotica nel periodo di follow-up di un anno. Nessun intervento previsto.
Trapianto, +TMA
Pazienti adulti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche e che soddisfano i criteri per una microangiopatia trombotica nel periodo di follow-up di un anno. I possibili interventi includono l'osservazione, il trattamento di un'infezione sottostante o GvHD, l'uso della plasmaferesi o l'uso della terapia anti-complemento (eculizumab o altri farmaci anti-complemento). Eculizumab viene utilizzato come infusione endovenosa di 900 mg in 35 minuti, somministrato settimanalmente per 4 settimane, quindi 1200 mg a settimane alterne. I pazienti devono essere vaccinati contro il meningococco 2 settimane prima dell'inizio del trattamento o, se ciò non è fattibile a causa della valutazione della gravità della TMA da parte del medico, devono essere somministrati antibiotici profilattici per il periodo di 2 settimane prima che l'immunizzazione abbia preso piede.
Droga: eculizumab
Altri nomi:
  • Soliris

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Numero di partecipanti con microangiopatia trombotica che si verificano nel contesto del trapianto di cellule staminali allogeniche
Lasso di tempo: 2 anni

Per protocollo una microangiopatia trombotica è definita come lo sviluppo di:

  • aumento del numero di schistociti per campo microscopico ad alta potenza rispetto al basale
  • aumento del livello basale di anemia, misurato dal declino dell'emoglobina, che deve essere Coombs negativo
  • raddoppio inspiegabile rispetto al basale di LDH sierico
2 anni
Numero di partecipanti con TMA legata al trapianto di cellule staminali allogeniche persistente dopo il controllo dell'infezione, GvHD e alterazione dei farmaci
Lasso di tempo: 2 anni

Gli investigatori determineranno il numero di partecipanti con TMA che persistono dopo:

  • interrompere l'uso di calcineurina e inibitore mTOR per un'emivita (3-7 giorni, a seconda del farmaco)
  • trattamento di un'infezione sottostante, se identificata
  • sopprimendo il nuovo GvHD, se presente
2 anni

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Numero di partecipanti con TMA legata al trapianto di cellule staminali allogeniche persistente dopo il controllo dell'infezione, GvHD e alterazione dei farmaci che rispondono all'intervento
Lasso di tempo: 2 anni
Questo è uno studio osservazionale. Non sono specificati interventi, secondo gli standard di pratica potrebbero includere cure di supporto, plasmaferesi, uso di eculizumab (Soliris)
2 anni

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Weill Medical College of Cornell University

Investigatori

  • Investigatore principale: Jeffrey Laurence, MD, Weill Medical College of Cornell University

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

1 settembre 2014

Completamento primario (Effettivo)

28 marzo 2018

Completamento dello studio (Effettivo)

28 marzo 2018

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

15 ottobre 2015

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

12 novembre 2015

Primo Inserito (Stima)

13 novembre 2015

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

30 marzo 2018

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

28 marzo 2018

Ultimo verificato

1 marzo 2018

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 1403014892

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

No

Descrizione del piano IPD

Nessun piano per condividere IPD.

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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