Identificação e tratamento de microangiopatias trombóticas em transplantes alogênicos de células-tronco
28 de março de 2018 atualizado por: Weill Medical College of Cornell University
Identificação da patogênese da microangiopatia trombótica no ambiente de transplante de células-tronco de alo em adultos
A mortalidade nas principais microangiopatias trombóticas (TMAs), PTT e SHUa, excede 90%, a menos que sejam diagnosticadas rapidamente e tratadas adequadamente.
TMAs complicam 10-20% dos transplantes alogênicos de células-tronco hematopoiéticas da medula óssea (aloHSCT), transmitindo sobrevida inferior.
Múltiplas etiologias foram propostas para esses TMAs associados ao transplante (TA-TMAs), mas uma vez que a infecção, a doença do enxerto contra o hospedeiro (GvHD) e os efeitos das drogas foram descartados, a maioria é tratada como distúrbios semelhantes ao TTP usando troca de plasma ( PEx).
Mas a PEx não tem impacto na mortalidade nesse cenário.
É necessária uma definição clara da fisiopatologia dos TA-TMAs para orientar o tratamento eficaz.
Os investigadores levantam a hipótese de que um TMA do tipo SHUa, relacionado à desregulação da via alternativa do complemento, está envolvido e será caracterizado por níveis plasmáticos elevados de C5b-9 e deposição detectável de C5b-9 nos vasos sinusoidais da medula óssea.
Os investigadores levantam ainda a hipótese de que o tratamento com inibidores de componentes terminais do complemento reverterá o TMA in vivo e bloqueará o dano celular endotelial em nossos sistemas modelo in vitro.
Os investigadores de dados gerados a partir deste estudo observacional de TA-TMAs devem permitir a previsão de seu desenvolvimento antes de manifestações clínicas evidentes e orientar a terapia apropriada.
Visão geral do estudo
Status
Concluído
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Os investigadores planejam inscrever 120 pacientes adultos que estão passando por um transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas e acompanhá-los em série por um ano. Os investigadores colherão e armazenarão plasma e PBMCs a -80oC e coletarão amostras de biópsia de medula óssea em todos os indivíduos na linha de base, dias 28, 100, 190, 365 pós-transplante e no momento da recaída da doença primária ou desenvolvimento de TMA. Esses pontos de tempo, procedimentos de medula óssea e coletas de sangue fazem parte do acompanhamento normal e habitual de qualquer paciente de TCTH alogênico em nossa instituição. Com essas amostras de pacientes, os investigadores irão:
- Determinar a incidência de todos os TMAs que se encaixam nos critérios de anemia hemolítica negativa de Coombs, trombocitopenia (diminuição de 25% da linha de base) e LDH elevado (2x na linha de base), com envolvimento de esquistócitos e sistemas de órgãos (normalmente creatinina aumentada ou nova hematúria microscópica ou proteinúria)
- Determinar a incidência de uma TMA semelhante a SHUa, ou seja, uma TMA caracterizada por atividade de ADAMTS13 no plasma > 5% com achados clínicos e laboratoriais que persiste após a interrupção de sua calcineurina ou inibidor de mTOR por uma meia vida (3-7 dias, dependendo do medicamento) e descartar ou tratar uma infecção sistêmica subjacente ou GvHD.
- Determine a ativação do componente do complemento, o perfil pró-inflamatório de citocinas e as mutações basais do complemento. Isso incluirá medidas baseadas em ELISA de plasma C5a, C5b-9, MASP-1-3, fator de necrose tumoral (TNF)-α e interferon-γ e análise mutacional do complemento pré-transplante.
- Teste o plasma dos participantes quanto à capacidade de induzir lesões em células endoteliais microvasculares humanas primárias (MVEC) e a capacidade de um anticorpo monoclonal anti-C5 (mAb) (Alexion, eculizumab (Soliris)) e anti-MASP2 (Omeros, OMS721) mAb , para bloquear essas mudanças no modelo estabelecido pelos investigadores.
- Defina o grau de deposição de C5b-9 em células endoteliais CD34+ sinusoidais por imuno-histoquímica, (IHC) examinando biópsias de núcleo de medula coletadas em cada visita do paciente e no momento do desenvolvimento de TMA.
- Correlacione as alterações nos biomarcadores plasmáticos, a deposição sinusoidal de C5b-9 na medula e o modelo de lesão MVEC-plasma in vitro com as intervenções de tratamento e os resultados do tratamento, escolhidos pelo atendente de transplante registrado nesta coorte observacional.
Tipo de estudo
Observacional
Inscrição (Real)
200
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10021
- New York Presbyterian Hospital
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Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
18 anos a 65 anos (Adulto, Adulto mais velho)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Tudo
Método de amostragem
Amostra Não Probabilística
População do estudo
Adultos (18-65 anos) submetidos a transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas
Descrição
Critério de inclusão:
- participantes programados para serem submetidos a um transplante alogênico de células-tronco
- disposto a consentir em testes genéticos
Critério de exclusão:
- mulheres grávidas
- mães que amamentam
- mulheres com potencial para engravidar que não estão dispostas a usar métodos contraceptivos medicamente aceitos
- pacientes com contraindicações conhecidas ao uso de eculizumabe
- pacientes que não toleram a plasmaférese
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Modelos de observação: Coorte
- Perspectivas de Tempo: Prospectivo
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
Intervenção / Tratamento |
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Transplante, sem TMA
Pacientes adultos submetidos a transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas, mas que não preenchem os critérios para microangiopatia trombótica no período de acompanhamento de um ano.
Nenhuma intervenção prevista.
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Transplante, +TMA
Pacientes adultos submetidos a transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas e que preencham os critérios para microangiopatia trombótica no período de acompanhamento de um ano.
Possíveis intervenções incluem observação, tratamento de uma infecção subjacente ou GvHD, uso de troca de plasma ou uso de terapia anticomplemento (eculizumabe ou outro medicamento anticomplemento).
O eculizumabe é usado como uma infusão intravenosa de 900 mg durante 35 minutos, administrado semanalmente por 4 semanas, depois 1200 mg a cada duas semanas.
Os pacientes devem ser vacinados contra o meningococo 2 semanas antes de iniciar a droga ou, se isso não for viável devido à avaliação do médico sobre a gravidade da MAT, devem receber antibióticos profiláticos pelo período de 2 semanas antes da imunização.
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Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de participantes com microangiopatia trombótica ocorrendo no cenário de transplante alogênico de células-tronco
Prazo: 2 anos
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De acordo com o protocolo, uma microangiopatia trombótica é definida como o desenvolvimento de:
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2 anos
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Número de participantes com TMA ligada ao transplante de células-tronco alogênicas que persiste após o controle da infecção, GvHD e alteração de medicamentos
Prazo: 2 anos
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Os investigadores determinarão o número de participantes com TMAs que persistem após:
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2 anos
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Número de participantes com TMA ligada ao transplante de células-tronco alogênicas que persiste após o controle da infecção, GvHD e alteração de medicamentos responsivos à intervenção
Prazo: 2 anos
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Este é um estudo observacional.
Nenhuma intervenção é especificada, pelos padrões de prática pode incluir cuidados de suporte, plasmaférese, uso de eculizumabe (Soliris)
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2 anos
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
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Investigadores
- Investigador principal: Jeffrey Laurence, MD, Weill Medical College of Cornell University
Publicações e links úteis
A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
1 de setembro de 2014
Conclusão Primária (Real)
28 de março de 2018
Conclusão do estudo (Real)
28 de março de 2018
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
15 de outubro de 2015
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
12 de novembro de 2015
Primeira postagem (Estimativa)
13 de novembro de 2015
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
30 de março de 2018
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
28 de março de 2018
Última verificação
1 de março de 2018
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 1403014892
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Não
Descrição do plano IPD
Nenhum plano para compartilhar IPD.
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