Intermittent högdos lapatinib i tandem med Capecitabin för HER2 överuttryckt/förstärkt metastaserad bröstcancer med metastaser i centrala nervsystemet (CNS)

Inklusionskriterier:

• Ålder ≥18 år
• Histologiskt bekräftat metastaserande adenokarcinom i bröstet med antingen invasiv primärtumör eller metastatisk vävnadsbekräftelse av HER2+-status enligt definitionen av immunhistokemi (IHC) med poäng på 3+, eller, om 2+ med bekräftande fluorescens in situ-hybridisering (FISH) förhållande på ≥ 2.0
• Har tidigare fått trastuzumab eller kemoterapi för metastaserad bröstcancer förutom om patienten har CNS som enda ställe för metastaserande sjukdom.
• Radiologiska tecken på ny och/eller progressiv hjärnmetastaser i parenkym, ryggmärgsmetastaser (intramedullär) eller leptomeningeal sjukdom (LMD) genom magnetisk resonans (MR) avbildning av hjärnan och/eller ryggraden, eller CSF-cytologiska bevis på ny LMD.
• Förväntad livslängd >12 veckor.
• ECOG-prestanda på 0 till 2
• Icke-eskalerande kortikosteroiddos (inte mer än 16 mg per dag av dexametason oralt) i ≥ 5 dagar.

• Tidigare terapi:

  • Ingen gräns för tidigare behandlingar med senaste anti-cancerbehandling ≥ 2 veckor efter påbörjad protokollbaserad behandling förutsatt att alla toxiciteter (förutom alopeci) har försvunnit till ≤Grad 1 eller baseline. För lapatinib och IV trastuzumab och/eller pertuzumab krävs ingen tvättning.
  • Patienter med tidigare strålbehandling av hela hjärnan (WBRT) eller stereotaktisk strålkirurgi (SRS) är berättigade, förutsatt att det finns nya lesioner som inte tidigare behandlats med SRS och ≥4 veckor har gått sedan strålningen
  • Patienter med tidigare kranial kirurgi är berättigade, förutsatt att det finns tecken på kvarvarande sjukdom och/eller progression av sjukdomen och ≥4 veckor har gått sedan operationen.
  • Tidigare hormonbehandling för lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom är tillåten och kan fortsätta. Om everolimus används i kombination med hormonbehandling måste everolimus avbrytas men hormonbehandlingen kan fortsätta.
  • Fortsättning av intravenös (IV) trastuzumab är tillåten för de patienter som redan behandlas med intravenös trastuzumab. Patienter som tidigare behandlats med intratekalt (IT) trastuzumab tillåts om det finns tecken på progression som fastställts av behandlande läkare och den sista dosen som ges är ≥ 4 veckor.
  • Tidigare capecitabinbehandling är tillåten, förutsatt att ≥6 månader har gått sedan den senaste dosen capecitabin.
• Hjärtutdrivningsfraktion vid eller över den nedre normalgränsen mätt med multigated radionuklid angiografi (MUGA) skanningar eller ekokardiogram dokumenterat ≤ 3 månader före registrering.

• Tillräcklig benmärgs-, lever- och njurfunktion bedömd av följande:

  • Granulocytantal ≥ 1 000/μL för lapatinib och > 1 500/ul för capecitabin, trombocytantal ≥ 100 000/μL och hemoglobin ≥ 8 g/dL
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 mg/dL; ASAT, ALAT och alkaliskt fosfatas ≤ 2,5 × ULN förutom: Patienter med levermetastaser: ALAT och ASAT ≤ 5 × ULN; patienter med lever- och/eller benmetastaser: alkaliskt fosfatas ≤ 5 × ULN och patienter med Gilberts sjukdom: serumbilirubin < 5 mg/dL
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL eller kreatininclearance på ≥ 60 mL/min baserat på en 24-timmars urinsamling
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest utfört inom 14 dagar före inskrivningen. Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel före inskrivningen och under hela studiedeltagandet.
• Patienter måste kunna svälja och behålla oral medicin.

Exklusions kriterier:

• Kontraindikationer eller anamnes på allergisk reaktion mot lapatinib eller capecitabin, känd dihydropyrimidindehydrogenasbrist eller känd överkänslighet av 5-fluorouracil.
• Kraniotomi eller någon annan större operation, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada inom 4 veckor efter inskrivningen.
• Allvarliga, icke-läkande sår, infektion, sår, benfraktur eller okontrollerade anfall
• Signifikant gastrointestinal störning med diarré som huvudsymptom (exempelvis Crohns sjukdom, ulcerös kolit) eller diarré av grad ≥ 2 av valfri etiologi vid baslinjen. Aktiv lever- och gallsjukdom med undantag för patienter med Gilberts syndrom, asymtomatiska gallstenar, levermetastaser eller stabil kronisk leversjukdom enligt utredarens bedömning.

• Signifikanta medicinska komorbiditeter som beskrivs nedan:

  • Hjärtsjukdom:
  • Kongestiv hjärtsvikt >klass II New York Heart Association (NYHA) eller
  • Instabil angina (anginala symtom i vila), eller nyuppstått angina (börjat inom de senaste 3 månaderna), eller hjärtinfarkt inom 6 månader före inskrivningen, eller
  • Hjärta ventrikulära arytmier som kräver antiarytmisk behandling.
  • Känd historia av QTc-förlängning eller Torsades de Pointes
• Grad 3 hypertoni (SBP ≥ 160 mm Hg och/eller DBP ≥ 100 mm Hg trots maximal medicinsk behandling)
• Trombotiska, emboliska, venösa eller arteriella händelser såsom en cerebrovaskulär olycka inklusive övergående ischemiska attacker under de senaste 6 månaderna.
• Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller kronisk hepatit B eller C
• Tidigare eller samtidig cancer som skiljer sig i primärt ställe eller histologi från bröstcancer inom 5 år före inskrivning UTOM livmoderhalscancer in situ, behandlade icke-melanom hudcancer, ytliga blåstumörer [Ta och Tis].

• Samtidig medicinering:

  • Rivaroxaban och vitamin-K-antagonister (t.ex. warfarin), men enoxaparin är tillåtet.
  • Ingen samtidig användning av starka CYP3A4-hämmare (t.ex. ketokonazol, vorikonazol, grapefrukt) eller inducerare (t.ex. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, johannesört [Hypericum perforatum], dexametason större än en daglig dos av rifampin än 16 mg rifampin. rifampicin] och/eller rifabutin). 2 veckors tvättperiod innan inskrivning krävs om någon av starka inducerare eller inhibitorer används (förutom dexametason, dosen måste vara 16 mg eller mindre dagligen). (Bilaga H)
  • Användning av samtidig cytokrom P450 enzyminducerande antiepileptika (såsom fenytoin, karbamazepin eller fenobarbital) är inte tillåten. (Anti-epileptisk levetiracetam är tillåtet).
• Samtidig anticancerterapi (kemoterapi, hormonbehandling, strålbehandling, kirurgi, immunterapi, tumörembolisering eller biologisk terapi inklusive pertuzumab, men förutom IV trastuzumab eller hormonbehandling, om patienten redan behandlas med något av de två medlen.)
• Användning av något prövningsläkemedel inom 28 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre, före inskrivningen.
• Kvinnor som är gravida eller ammar.
• Oförmåga att följa protokoll och/eller inte vilja eller inte tillgänglig för uppföljande bedömningar eller något tillstånd som enligt utredarens uppfattning gör patienten olämplig för studiedeltagandet.